北医三院医生揭露肿瘤治疗黑幕 医疗级癌症早筛的春天在哪里？

李克强总理在十三届人大会议上作《政府工作报告》：国家卫健委将采取综合措施持续加强癌症防治工作，推进预防筛查、早诊早治和科研攻关，着力缓解民生的痛点，医疗级癌症早筛的春天是否已经来临？

根据世界卫生组织国际癌症研究中心（IARC）近日发布的 年全球最新癌症数据， 年中国新发癌症病例 和死亡病例分别为 457 万例、300 万例，分别占比 23.7%、30%，均位居全球第一。而我国癌症检出率比发达国家低3-4倍，患者5年生存率仅为31%，不到美国的一半。

各国癌症新发病例数

各国癌症死亡病例数

我国每年恶性肿瘤的医疗花费超过 2200 亿元，已经成为家庭和医保基金的重要支出。预计 年中国治疗癌症的费用会增加到 3517 亿美元，2030 年则会增长至5920 亿美元。

肿瘤早筛显著提高患者生存率

据统计，在我国，80%左右癌症患者确诊时已经是中晚期，发生转移并扩散到身体其他部位，一旦发生转移，治疗非常困难且费用昂贵。因此如何在肿瘤早期甚至极早期就能检测和识别，真正实现肿瘤的早筛和早干预，从而最大程度改善患者发展至中晚期才去就医的现状，是一个尤为迫切且艰巨的任务。

肿瘤早筛可以从大量看起来健康、尚未出现症状的目标人群中筛选出极少数肿瘤高危群体，及早发现肿瘤、降低发病风险，尤其是发病率和死亡率高、发展周期长的癌种，比如肺癌、胃癌、结直肠癌等。以结直肠癌为例，中国人群结直肠癌的五年生存率在 I、II、III、IV 期分别为 90.1%、72.6%、53.8%和 10.4%；因此，肿瘤早发现和早诊断对于提升患者的生存率至关重要，同时也能减少国家和个人的医疗支出负担：结直肠癌癌前病变的治疗费用约2万元，而晚期（IV 期）的治疗费用超过 25 万元；晚期肺癌患者治疗费用是早期治疗费用的 2 倍以上。根据世界卫生组织数据，1/3 的癌症可以通过早期发现得到治疗。

而常规体检中的肿瘤标志物准确率一般为60%，影像学只能发现3毫米以上的肿块，准确率为80%。内经检查只适合部分癌种，而且因为是一种侵入性的检查，常规体检时（身体无症状的时候），人们的依从性比较低。有效的早筛需要新技术的支持。

传统肿瘤筛查技术的局限性

新技术：液体活检技术将突破传统早筛检测的瓶颈

与传统的影像学检测及病理学检测相比，出现的液体活检技术可以通过捕获身体血液中的微量DNA碎片（循环肿瘤DNA，ctDNA）上携带的特异性癌变信号，推断体内是否出现异常细胞，是否患有肿瘤，具有很高的灵敏度和特异性。

依托液体活检技术开发的癌症早筛产品根据检测的癌症种类主要包括单癌种检测和多癌种检测，国内目前单癌种检测包括针对肝癌的泛生子研发的HCCscreen，针对肠癌的诺辉研发的常卫清等，多癌种检测包括燃石生物研发的ELSA-seq泛癌早检，金弗康生物研发的OBCD泛癌早筛等。

基于国内外早筛产品采用的技术现状可见液体活检早筛产品的技术难点在于1）可检测到多少种异常信号进行定性2）可检测到多少细胞发生异常进行定量3）判断发生异常的细胞来自哪里来进行组织溯源，判断异常细胞未来可能诱发哪种癌症。

精准实现定性，定量，溯源是关乎早筛产品的准确度的关键，，美国Thrive earlier detection在国际顶级科学杂志《科学》上发布用于多癌种早期筛查的CancerSeek技术，通过观察到的特定DNA突变，并与几种肿瘤标志物蛋白高表达水平结合起来筛查早期癌症。它的中位敏感性对于II期癌症为73%，对于III期癌症为78%，对于I期癌症为43%。结直肠癌的准确性为84%，肺癌为39%。

5月，Thrive又在《Science》上有发表了应用这个早筛技术进行的全球第一个针对无症状人群进行的万人级别的泛癌种早筛项目DETECT-A的结果。结果显示，新技术发现的癌症患者是传统筛查发现的癌症数目的两倍多。配合影像学CT检测，可以把准确率提高到99.6%，作为筛查技术，虽然还做不到可以筛查出所有的癌前病变（检出率47%），但其假阳性小于1%，可以有效避免过度检测和治疗。国内也已经有了相类似的技术和产品，达到了国际先进水平。

Galleri是GRAIL开发的一项基于ctDNA靶向甲基化的血液检测分析方法。该检测可区分多阶段的50多种癌症类型，包括缺乏筛查指南的高死亡率癌症和早期癌症，例如乳腺癌、结肠直肠癌、食道癌、胆囊癌、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、头颈癌、肺癌、淋巴白血病、多发性骨髓瘤和胰腺癌等。该检测特异性>99%，单一假阳性率<1%。在检测到癌症信号时，该检测还能以93％的准确度定位癌症的组织起源。< span="">在最新公布的数据结果中，Galleri的整体检出率为43.9%。该公司计划在起，使用Galleri作为一种LDT检测用于50岁以上的无症状人群的癌症筛查。

虽然这两家国际领先的早筛技术的整体检出率都刚刚接近50%，但针对上面所述的各种尚无筛查指南的癌症而言，这是一个巨大的突破，如果推广开来，配合医院现有的检测技术和项目，将有一倍多的人可以在早期就被筛查出来，避免生命和财产的损失。

在我国，也已经有相类似的技术和产品问世，这一方面，可以说，我们也站在了技术的最前沿。据了解，燃石基因，鲲远基因都已经推出了和Galleri同一技术路线（甲基化）的多癌种早筛产品；金弗康生物也推出了与Thrive公司CancerSeek同一技术路线（突变）的泛癌种早筛产品，并已获得中科院授予国际先进水平的认定。

技术路径的选择：ctDNA 突变与甲基化之争

液体活检的血液标志物主要包括 CTC、ctDNA、外泌体、miRNA、肿瘤标志物蛋白 等，其中ctDNA 侧重基因层面信息的捕获，其携带的信息，突变和甲基化，均属于最底层，更适用于早期筛查。

研究表明，癌细胞形成的根本机制是编码重要功能的基因的编码区DNA的异常突变，大数据分析表明，大多数癌种中携带的特异性体突变是5-10个。而体突变是一个相对静态事件，这使得点突变如果可以用于检测，结果的稳定性和特异性会很好。但是点突变属于低频突变，对技术的敏感性要求非常高；

DNA 甲基化被认为是基因转录的开关，几乎出现在所有癌症的癌前病变及癌症早期阶段，但甲基化状态的DNA会在文库中富集，会对甲基化检测产生巨大的影响；此外，cfDNA的采集，保存，抽提，甲基化文库的构建、测序仪平台以及后期数据分析的技术局限都会影响甲基化检测的准确性。新技术的策略是使用多甲基组合用于模式识别计算，这就需要有一个大样本的数据库进行支持，去除正常背景对照，提高甲基化指纹出现频率，否则，由于甲基的不稳定性，可能影响结果判读。

从CancerSeek和Galleri发布的前瞻性研究结果上看，双方的结果都体现了很高的特异性和溯源准确性，这说明从技术优化上，上述检测难度均已被突破。属于两条平行技术路径，在不影响实验成本的前提下，互补（两者都测）可能会是下一代产品的研发重点。

目前早筛企业中燃石基因，鲲远基因，华大基因均选择甲基化技术路线，和瑞生物和金弗康生物则采用突变的技术路线。

据了解，这些公司的早筛产品目前均已经上市，以LDT实验室服务模式对外服务，相应的医疗器械证可能在2-3年后陆续获批。

国内早筛体检现状

对于肿瘤的治疗，北上广等地区的大型医院在诊疗水平、效果等方面，已经与国际接轨。当务之急需要从国家、企业、媒体宣传等多方面入手，来提高人们对疾病进行早筛查、早诊断、早治疗的意识。”体检普及率低、防癌体检不规范、大多数患者发现时就已到中晚期，是中国癌症死亡率居高不下、生存期短的一个重要原因。

癌症的筛查及早诊早治，不是浪费钱，而是节约钱。在北京市早筛早诊调查报告中，早治疗的费用只有癌症病人治疗费用的1/10到1/20。目前，我国癌症早筛体系尚未健全，从市场教育到监管政策，仍在摸索中前进。医生、用户对癌症早筛产品的认知仍然有限，市场渗透率不高，未来政府、企业、媒体等多方需要对医生和患者持续进行市场教育，推动癌症早筛市场进入更广阔的成长空间。

希望在不久的将来，随着早筛技术的不断发展和普及，中国的癌症医疗环境恢复其本源。医院是人民健康的最后一道防线，医生不谋利而动，病人才能放心把生命和健康交给医者。

作者/来源：基因谷

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