肠道微生物组参与癌症的发生和发展

生活在人体中和人体上的微生物的集合，叫做人类微生物组，他们可以影响癌症的发生、进展和对治疗的反应，包括癌症免疫治疗。例如越来越多的研究显示肠道微生物组在癌症发生的过程中发挥着关键的作用，这一发现为癌症治疗开辟了一条新的可能途径。

肠道微生物组

肠道微生物组是指人类胃肠道内存在的所有微生物，包括细菌、病毒、酵母、原生动物、真菌和古细菌，包含约100万亿微生物。这些微生物编码超过300万个基因，产生数千种代谢物，他们能调控人类宿主的许多功能[1]。肠道微生物组的成分间的相互作用及其对宿主免疫系统的调控能够影响人体生理稳态和疾病发展。早期微生物接触的证据表明，人类肠道微生物群是在子宫内播种的。母体微生物群形成第一个微生物接种体，从出生开始增加多样性并在出生后的3-5年内趋向于类似成人的微生物群。这一过程受到多种因素的影响，包括分娩方式、母婴围产期抗生素暴露、喂养方法和饮食因素等（图1）。一旦建立，肠道微生物群的组成在整个成年期都相对稳定，但可能会因细菌感染、抗生素治疗、吸烟、疾病状态、内科和外科干预以及长期饮食改变而发生改变[2]。

图1. 人体微生物组的形成和发展过程 （来自：K.A.Lee.,et.al. Birtish Journal of Cancere, ）

肠道微生物组和免疫

人体肠道内的微生物由于靠近胃肠道内的免疫环境，对人体健康和免疫功能有显著影响。除了影响局部免疫反应外，微生物组还对先天免疫和适应性免疫产生更广泛的影响[3]。缺乏肠道微生物群的无菌小鼠具有严重的免疫缺陷，表现为缺乏粘液层，IgA分泌改变，派伊尔结节的大小和功能减少，肠系膜淋巴结引流[4]。在患有多种疾病（包括肥胖、心血管疾病、自身免疫疾病和神经系统疾病）以及疫苗反应的患者中，可重复观察到肠道细菌多样性下降，这表明肠道微生物组多样性与疾病之间存在紧密关系[5,6,7,8,9]。当肠道微生物组的平衡被破坏或富集致病菌时，他们可通过破坏粘膜屏障、改变细胞因子信号、抑制益生菌共生细菌定植和肠道病原体增殖而导致局部、局部和全身免疫反应受损。这导致肠道细菌易位到肠系膜淋巴结和外周循环，促使Th17和效应T细胞激活，促进中性粒细胞浸润，并激活局部和全身炎症表型[10]。

肠道微生物组和结直肠癌

结直肠癌是全球第三大流行癌症，已成为癌症死亡的第二大原因。结直肠癌是一个多步骤的发病过程，其中涉及到与形态变化和遗传不稳定性相关的遗传改变。值得注意的是，在结直肠癌发病机制的各个阶段已经发现了不同的宏基因组和代谢组学变化，包括息肉状腺瘤、粘膜内癌和更晚期的转移性病变。研究人员发现结直肠癌患者的肠道微生物组中核梭杆菌(Fusobacterium nucleatum)大量富集，从黏膜内癌到更晚期阶段持续增加。然而Atopobium parvulum和Acintomyces ondontolyticus仅在多发性息肉样腺瘤和粘膜内癌中显著增加。这项大规模样本研究(n=616) 表明，微生物和代谢组学的变化可能在结直肠癌发病的早期发生，这可能具有临床和诊断相关性[11]。图2阐述了一个通过有益的共生细菌和益生菌维持肠道微生物组稳态的复杂途径，以及结直肠癌发生和抗肿瘤作用之间的潜在关系[12]。

图2. 治疗性微生物组对肠道微生物组稳态和结直肠癌致病作用的推定机制（来自：K.A.Lee.,et.al. Birtish Journal of Cancere, ）

微生物组和肿瘤治疗

尽管人们认为通过对肠道微生物组的成分、功能和调控机制的深入了解，我们有可能找到治疗癌症的新方法。然而，我们对肠道微生物组的了解可能只是冰山一角。虽然已经找了一些“有利”和“不利”的细菌，但由于微生物组的复杂性以及我们对大量复杂相互作用的有限理解，能否通过靶向肠道微生物组来治疗癌症还需要更多的研究积累。在全球范围内，目前正在进行许多干预性研究，重点关注各种癌症以及其他人类疾病中的免疫检查点抑制剂。对此至关重要的是对现有肿瘤治疗如何影响微生物组的干预措施的综合理解。

参考文献

1. Bull MJ, Plummer NT. Part 1: the human gut microbiome in health and disease. Integr Med (Encinitas). ;13:17–22.

2. Nagpal R, Mainali R, Ahmadi S, Wang S, Singh R, Kavanagh K, et al. Gut microbiome and aging: physiological and mechanistic insights. Nutr Healthy Aging. ;4:267–85.

3. Tordesillas L, Berin MC. Mechanisms of oral tolerance. Clin Rev Allergy Immunol. ;55:107–17.

4. Johansson ME, Jakobsson HE, Holmén-Larsson J, Schütte A, Ermund A, Rodríguez-Pieiro AM, et al. Normalization of host intestinal mucus layers requires long-term microbial colonization. Cell Host Microbe. ;18:582–92.

5. Huda MN, Lewis Z, Kalanetra KM, Rashid M, Ahmad SM, Raqib R, et al. Stool microbiota and vaccine responses of infants. Pediatrics. ;134:e362–72.

6. Tang WHW, Hazen SL. The contributory role of gut microbiota in cardiovascular disease. J Clin Invest. ;124:4204–11.

7. Wang Y, Kasper LH. The role of microbiome in central nervous system disorders. Brain Behav Immun. ;38:1–12.

8. Yacoub R, Jacob A, Wlaschin J, McGregor M, Quigg RJ, Alexander JJ. Lupus: the microbiome angle. Immunobiology. ;223:460–5.

9. Zhao L. The gut microbiota and obesity: from correlation to causality. Nat Rev Microbiol. ;11:639–47.

10. Levy M, Kolodziejczyk AA, Thaiss CA, Elinav E. Dysbiosis and the immune system. Nat Rev Immunol. ;17:219–32.

11. Gonzalez CA, Riboli E. Diet and cancer prevention: Contributions from the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC) study. Eur J Cancer. ;46:2555–62.

12. Fong W, Li Q, Yu J. Gut microbiota modulation: a novel strategy for prevention and treatment of colorectal cancer. Oncogene. ;39:4925–43.

如果觉得《肠道微生物组参与癌症的发生和发展》对你有帮助，请点赞、收藏，并留下你的观点哦！