《科学》子刊：血检T细胞 癌症早发现

原创 代丝雨 奇点网

滴血验癌，虽然还离我们有点远，但这个想法实在太香了。实际上大多数恶性肿瘤如果能在早期发现的话，都是可以治愈的[1]。

然而目前拥有早筛手段的癌种实在很少，不过是肠镜/结直肠癌、乳房X线摄影/乳腺癌、低剂量CT/肺癌等等几种；以前列腺特异性抗原等生物标志物做为筛查指标，又迟迟无法在临床上得到实践。

近年来依赖cfDNA和循环肿瘤细胞的液体活检让大家一度很兴奋，但实际应用起来又有诸多困难。识别循环肿瘤细胞受对细胞表面抗原和细胞形态认识的局限，也有研究发现cfDNA的大多数突变其实来源于白细胞而不是癌细胞[2]，cfDNA的可信性又大打折扣。

这些依赖肿瘤相关分子的技术都不见成效，是否该换个新思路呢？

近期《科学转化医学》杂志上的一篇研究为我们提供了新思路，科学家们开发了一种针对T细胞受体（TCR）的深度学习算法，从外周血T细胞的反应来寻找癌症发生的蛛丝马迹[3]。在验证队列中，这个名为DeepCAT的算法针对多种早期癌症都能达到较高的准确性，曲线下面积（AUC）≥0.95！

图源 | pixabay

癌症一旦发生，免疫系统就会第一时间作出反应。此前有研究发现，在抗原表位[4]和肿瘤浸润T细胞[5]都发现了大量的疏水残基，另一项研究也发现，在乳腺癌和结直肠癌的肿瘤浸润T细胞中存在一致的蛋白基序，而正常的组织中是不存在的[6]。

因此研究者们提出了一个大胆的猜想：癌症相关T细胞受体（caTCRs）可能具有共同的生化特征，而我们可以利用这一点来识别它们。

研究者选择从TCGA中获取数据，他们从覆盖了32个癌种的4200份肿瘤RNA测序样本中提取了TCR的CDR3部分。CDR3是TCR与抗原直接接触的部分，变化程度非常大，是相关研究常用的靶序列。

这些数据经过处理，又排除了在健康人中也存在的CDR3序列，最终得到了43000个可用的数据来训练算法。在DeepCAT算法模型中，每个CDR3序列被转化为二维图像，通过PCA编码，整合了相关氨基酸指数，经过两层卷积网络，增加40%的随机偏差防止过拟合，最终输出癌症相关的概率。经训练，算法通过单一CDR3识别的平均精度达到80%。

DeepCAT的训练方式

研究者在新的队列中对DeepCAT进行了验证，当与健康对照或流感特异性TCR对比时，DeepCAT识别抗原的AUC大约在0.5到0.8之间，是符合预期的。

不同组别的对比

在验证过程中，研究者发现，DeepCAT可以预测到训练数据集中不存在的针对新抗原的TCR，而且虽然数据集主要来自肿瘤浸润T细胞和外周血单个核细胞，但是DeepCAT对血液中提取到的TCR也能够表现出比较好的预测效果。

这意味着利用DeepCAT进行液体活检是可能的！

这里研究者将多个TCR CDR3的DeepCAT预测值做了一个平均，引入一个新的指数——癌症评分（cancer score）。癌症评分可以不受测序深度的影响，还能够直接对比不同血液TCR测序样本。

在多个癌种中进行了测试之后，癌症评分对乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌、结直肠癌和黑色素瘤都表现出了很好的预测效果，AUC均达到0.99以上；对胶质母细胞瘤、膀胱癌和肺癌的AUC较低，在0.71-0.83之间。

肺癌组的低数值是挺让研究者意外的，毕竟肺癌组肿瘤浸润T细胞样本的数据是很好的，AUC＞0.99。经过分析，研究者注意到三个肺癌队列都是来自难治的、接受免疫治疗的肺癌患者，他们普遍经受过多线治疗，比如说新辅助/辅助化疗或放疗，这些细胞毒性治疗很可能会消耗免疫系统中的淋巴细胞，影响了T细胞的数量，导致癌症评分较低。相对的，未经过治疗的患者的血液样本，癌症评分是比较高的。

可见癌症组的癌症评分显著区别于健康对照

在分析中，乳腺癌组包括16例1期或2期患者，这说明即使在癌症发展早期，癌症相关的TCR改变也足以用于诊断了。为了验证这一点，研究者又新增了四个独立的早期初治患者队列，包括肾细胞癌、卵巢癌、胰腺癌和肺癌，56例健康样本作为对照。

与对照相比，所有癌症组的评分都更高，晚期卵巢癌患者评分有升高趋势，这可能是由于癌症进展抗原释放有所增加；而初治肺癌患者的AUC也是达到了0.95，符合之前研究者对治疗和癌症评分关系之间的猜测；另外一个有趣的观察是，从良性肿瘤到晚期胰腺癌，癌症评分会逐渐升高，这或许意味着癌症评分也可以用来区分良性和恶性病变。

在保持98%特异性（SP）的情况下，对所有样本的检测灵敏度（SN）达到73%，这已经远远高于CA153、CA125、PSA等现有的血液生物标志物了，也不比cfDNA、循环肿瘤细胞的数据差。

按照癌症发病率3.66%估计，使用癌症评分对全人群进行筛查，阳性预测值（PPV）为0.447±0.076，阴性预测值（NPV）为0.986±0.005，用于癌症筛查是足够的[7]。

数据支持癌症评分用于早期筛查

以上的分析使用的都是基因组DNA数据，所以研究者们又调取了来自另一个数据库的mRNA测序数据，验证结果也是一致的。

不过值得注意的是，炎症也十分影响免疫，比如慢性病毒感染、自身免疫性疾病等等。模拟结果显示，慢性炎症也会略微增加癌症评分，在这种情况下可能会降低诊断的特异性。

这个方法只需要从少量外周血中提取T细胞，成本不足200美元，在价格上还是比大多数早筛方法都要低的。目前它还无法取代诊断方法，联合癌症评分和其他的筛查方式或许是个不错的选择。

参考资料：

[1] R. L. Siegel, K. D. Miller, A. Jemal, Cancer Statistics, . CA Cancer J. Clin. 67, 7–30 ().

[2] P. Razavi, B. T. Li, D. N. Brown, B. Jung, E. Hubbell, R. Shen, W. Abida, K. Juluru, I. De Bruijn, C. Hou, O. Venn, R. Lim, A. Anand, T. Maddala, S. Gnerre, R. V. Satya, Q. Liu, L. Shen, N. Eattock, J. Yue, A. W. Blocker, M. Lee, A. Sehnert, H. Xu, M. P. Hall, A. Santiago-Zayas, W. F. Novotny, J. M. Isbell, V. W. Rusch, G. Plitas, A. S. Heerdt, M. Ladanyi, D. M. Hyman, D. R. Jones, M. Morrow, G. J. Riely, H. I. Scher, C. M. Rudin, M. E. Robson, L. A. Diaz Jr., D. B. Solit, A. M. Aravanis, J. S. Reis-Filho, High-intensity sequencing reveals the sources of plasma circulating cell-free DNA variants. Nat. Med. 25, 1928–1937 ().

[3] /content/12/557/eaaz3738

[4] D. Chowell, S. Krishna, P. D. Becker, C. Cocita, J. Shu, X. Tan, P. D. Greenberg, L. S. Klavinskis, J. N. Blattman, K. S. Anderson, TCR contact residue hydrophobicity is a hallmark of immunogenic CD8+ T cell epitopes. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 112, E1754–E1762 ().

[5] B. Li, T. Li, J. C. Pignon, B. Wang, J. Wang, S. A. Shukla, R. Dou, Q. Chen, F. S. Hodi, T. K. Choueiri, C. Wu, N. Hacohen, S. Signoretti, J. S. Liu, X. S. Liu, Landscape of tumorinfiltrating T cell repertoire of human cancers. Nat. Genet. 48, 725–732 ().

[6] J. Ostmeyer, S. Christley, I. T. Toby, L. G. Cowell, Biophysicochemical motifs in T-cell receptor sequences distinguish repertoires from tumor-infiltrating lymphocyte and adjacent healthy tissue. Cancer Res. 79, 1671–1680 ().

[7] M. M. Koo, W. Hamilton, F. M. Walter, G. P. Rubin, G. Lyratzopoulos, Symptom signatures and diagnostic timeliness in cancer patients: A review of current evidence. Neoplasia 20, 165–174 ()

本文作者 | 代丝雨

原标题：《《科学》子刊：血检T细胞，癌症早发现！科学家开发针对T细胞受体的AI算法，对多种早期癌症AUC超0.95 | 科学大发现》

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