两名科学家发现了癌症疗法为癌症疗法树立了全新的原理

引言：

瑞典卡罗琳研究所（Karolinska Institute in Stockholm）10月1日宣布，来自美国休斯顿MD安德森癌症中心的詹姆斯·艾利森(James P.Allison)和日本京都大学的本庶佑(Tasuku Honjo)这两名科学家因在癌症治疗方面的贡献获得诺贝尔生理学或医学奖！瑞典卡罗林斯卡研究所诺贝尔奖委员会表示，两名科学家开创性地发现了抑制免疫负调节的癌症疗法，通过刺激我们免疫系统的能力去抗击癌症，为癌症疗法树立了全新的原理，是人类在与癌症斗争过程中的一个里程碑。

免疫疗法：人类抗击癌症的里程碑

癌症每年导致数百万人死亡，是人类面临的最大健康挑战之一。今年的诺贝尔奖获得者建立了一个全新的癌症治疗原则：通过刺激人体的免疫系统的固有能力来攻击肿瘤细胞。

获奖者之一的James P. Allison研究了一种已知的蛋白质，这种蛋白质可以起到制动免疫系统的作用。他意识到或许可以通过激活这种蛋白质，从而释放我们的免疫细胞来攻击肿瘤。在20多年的研究中，他逐渐将这一概念发展成一种癌症治疗的全新方法。

与此同时，Tasuku Honjo在免疫细胞上发现了一种蛋白质，经过仔细探索其功能，最终发现它也可以作为制动器，但具有不同的作用机制。基于这一发现而研制出的癌症治疗方法被证明在抗击癌症方面非常有效。

Allison和Honjo展示了如何将不同的抑制免疫系统制动的方法用于治疗癌症，这两位获奖者的开创性发现是人类抗击癌症的一个里程碑。

免疫疗法的萌芽

癌症有许多种类型，所有癌症的特征在于异常细胞的不受控制的增殖，并其癌细胞具有扩散到健康器官和组织的能力。许多治疗方法可用于癌症治疗，包括手术，放射和其他方法，其中一些以前已被授予诺贝尔奖。这些包括用于前列腺癌的激素治疗的方法（Huggins，1966），化学疗法（Elion和Hitchins，1988）和用于白血病的骨髓移植（Thomas 1990）。然而，晚期癌症仍然非常难以治疗，并且迫切需要新的治疗方法。

在19世纪末和20世纪初，癌症医学界出现了这样的概念，即免疫系统的激活可能是会是促使人体免疫系统自发攻击肿瘤细胞的方法。这些研究结果非常有限，在当时这种方法只开发出用于治疗膀胱癌的一种变体。随后，许多从事基础研究的科学家发现了调节免疫力的基本机制，并向人们展示了免疫系统识别癌细胞的方式。尽管这是科学的一大进步，但制定不同癌症的治疗方法还尚未研制成功。

癌症治疗新机制诞生

20世纪90年代，在加州大学伯克利分校的实验室里，James P. Allison研究T细胞蛋白CTLA-4。其他的研究团队试图利用该机制作为治疗自身免疫性疾病的靶点。然而，Allison有一个完全不同的想法。他想开发出一种可以与CTLA-4结合并阻断其功能的抗体，并开始调查CTLA-4阻断是否可以脱离T细胞制动器并激活免疫系统来攻击癌细胞。

Allison和他的同事们在1994年底进行了第一次实验，然后在圣诞假期重复了这次实验。结果令他们惊喜万分：通过用抑制制动的抗体治疗并解除抗肿瘤T细胞活性，治愈了患有癌症的小鼠。尽管在当时制药行业对此并不感兴趣，但Allison仍在继续努力将该方法发展为人类疗法。

图：左上： T细胞的激活需要T细胞受体与被认为是“非自身”的其他免疫细胞上的结构结合。T细胞活化也需要作为T细胞加速剂的蛋白质。CTLA-4在T细胞上起到抑制加速器功能的作用。左下：针对CTLA-4的抗体（绿色）阻断制动功能，导致T细胞活化和攻击癌细胞。右上： PD-1是另一种抑制T细胞活化的T细胞制动器。右下：抗PD-1的抗体抑制制动功能，导致T细胞活化和对癌细胞的高效攻击。

发现PD-1及其对癌症治疗的重要性

1992年，在Allison发现前几年，Tasuku Honjo发现了PD-1，这是另一种在T细胞表面表达的蛋白质。在京都大学实验室多年来进行的一系列实验中，Honjo不断探索着它的功能。结果显示，类似于CTLA-4的PD-1起T细胞制动器的作用，但是通过不同的机制起作用（见图）。在动物实验中，正如Honjo和其他团体所证明的那样，PD-1阻断也被证明是一种有前景的抗癌方法。这为利用PD-1作为治疗患者的目标铺平了道路。

巨大进展

在初步研究显示CTLA-4和PD-1阻断的影响后，临床开发取得了巨大的进展。现在，免疫治疗治疗从根本上改变了某些晚期癌症患者的结果。与其他癌症疗法类似，它们也存在可见的副作用，这可能是严重的甚至危及生命。这些副作用是自身免疫反应过度活跃引起的，但通常是可控的。

在两种治疗方法中，针对PD-1的检查点治疗已被证明更有效，并且在几种类型的癌症中观察到阳性结果，包括肺癌，肾癌，淋巴瘤和黑素瘤。新的临床研究表明，针对CTLA-4和PD-1的联合治疗可能更有效，正如黑色素瘤患者所证明的那样。因此，Allison和Honjo鼓励人们努力结合不同的方法来释放免疫系统的制动，以便更有效地消除肿瘤细胞。目前科学家正在对大多数类型的癌症进行大量的检查点治疗试验，并且正在测试新的检查点蛋白质作为靶标。

100多年来，科学家一直试图让免疫系统参与抗击癌症的斗争。在两位获奖者的开创性发现之前，临床开发的进展是适度的。检查点治疗现在已经彻底改变了癌症治疗方法，从根本上改变了人类对癌症治疗方式的认知。

参考文献

[1] The Nobel Prize in Physiology or Medicine , Retrieved October 1,

[2] Dana R. Leach (1996), Enhancement of Antitumor Immunity by CTLA-4 Blockade, Science, DOI: 10.1126/science.271.5256.1734

[3] Unleashing the immune system to combat cancer. Retrieved September 30,

[4] Warren Alpert Foundation Honors Five Pioneers Cancer Immunology. Retrieved September 30,

[5] Trailblazing Researchers in Immunotherapy Selected to Receive Americas Most Distinguished Prize in Medicine. Retrieved September 30,

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