研究背景
胚胎脑肿瘤（EBT）占所有儿童脑肿瘤的20%，EBT是包含一系列具有独特临床病理特征的分子疾病。髓母细胞瘤（MB）是被研究得最多，占EBT肿瘤的60%，而剩下约40％的罕见EBT却研究得很少。它们包括非典型的横纹肌/类畸胎瘤（ATRTs），具有多层玫瑰花结的胚胎肿瘤（ETMRs）以及成松果体母细胞瘤（PB），这些肿瘤在历史上都被认为是需采用强化疗法的高危脑肿瘤。
PB占所有松果体区域肿瘤的30％，其有时难以与其他肿瘤区分开，包括生殖细胞瘤，高级神经胶质瘤，ATRT，ETMR和中度分化的低级松果体实质性肿瘤（PPTID）。部分研究表明PB肿瘤常发生DICER1和DROSHA的突变，值得一提的是，PB临床特点与RB和miRNA合成通路突变的关系仍没有人阐述。近期，研究人员通过临床测序结合患者预后分析，对松果体母细胞瘤进行分子分型研究，该重大研究结果表发在Acta Neuropathologica期刊上。
图1：松果体母细胞瘤分子分型和临床特征示意图
研究方法
该研究首先从全球罕见脑肿瘤联合会生物资源库的29个中心里收集了93例松果体母细胞瘤样本和临床信息；接着通过DNA甲基化芯片测序分析、拷贝数变异分析、肿瘤全外显子组测序分析和靶基因测序分析，将松果体母细胞瘤分成5个亚型的分子分型；最后作者结合分子分型和临床信息数据对不同分子分型的松果体母细胞瘤进行预后评估分析。
图2：本研究的路线图
研究结果
该研究将收集的93例松果体母细胞瘤并对其进行DNA甲基化芯片分析，将松果体母细胞瘤分成1组、2组、3组、RB组和MYC组5个分子亚型。
图3：DNA甲基化分析对松果体母细胞瘤进行5亚型的分子分型
为了进一步研究PB分子亚型，作者还分析了5个分子亚型PB的拷贝数变异，发现16号染色体缺失发生在除3组以为的其它亚型中。1组PB中主要存在7号、12号染色体缺失和16号染色体、22q染色体增益；2组PB中主要存在8号、16号和20号染色体缺失；而3组PB中除13q缺失外，不存在其它拷贝数变异；RB组PB存在chr13q14.2区域、chr13q13.3区域、chr16的缺失和chr1q、6p的增益；MYC组PB存在chr8q24.21区域增益和chr16染色体的缺失。
图4：PB分子亚组具有独特的拷贝数变异情况
为了验证拷贝数变异分析结果，研究人员通过WES测序分析和靶基因测序分析发现1组和2组PB中通常发生DICER1、DROSHA或DGCR8的功能性缺失突变；3组PB中除了发生KBTBD4基因突变外，没发现有miRNA合成通路相关基因、RB1和TP53基因的突变；而RB组PB通常发生RB1的功能缺失突变；MYC组PB通常发生MYC的扩增。
图5：RB和MYC组PB中的重复拷贝数变异
研究人员结合PB分子分型和临床相关信息，对不同分子分型的PB患者进行了预后评估。结果表明RB组和MYC组PB预后最差，属于高风险肿瘤；1组和3组PB属于中间风险肿瘤；2组PB预后最好，属于低风险肿瘤。
图6：PB的分子亚群具有独特的临床病理特征
研究结论
该研究结果表明松果体母细胞瘤（PB）具有明显的分子异质性、与亚组相关的临床表型和生存率有关。除了揭示新颖的生物学和治疗方法外，PB的分子亚类还可以用于指导降低具有良好生物学肿瘤患者的治疗强度。
文章出处
Acta Neuropathol. Dec 9. doi: 10.1007/s00401-019-02111-y. [Epub ahead of print]
公司介绍
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