科普 | 肺癌如何分类 分期和分子分型以及最新靶点解读与靶向药物盘点

大家首先要意识到，所谓肺癌，其实不是一种病，而是几十种病的组合。每一种亚型的特性，最优治疗方式，预后等都不同。

因此，被诊断为肺癌后，最最最重要的第一个问题，就是弄清到底患的是什么亚型的肺癌？没有这个信息，就无法选择最佳治疗方案。

那么，肺癌到底该怎么分类？什么是分型？什么是分期？

要回答这些问题，目前通常需要三个方面的信息：分型信息、分期信息和分子信息 ( 主要是基因突变 )，这三个方面的信息结合在一起，才是比较完整的描述。

肺癌的分型

这个通常也叫做病理信息。根据肺癌细胞在显微镜下的形态特点，可以初步分为两种类型：

小细胞肺癌 ( SCLC )

非小细胞肺癌 ( NSCLC )

这两种类型肺癌的生长特点、扩散风险和治疗方案均不相同，所以首先要区分开。

绝大多数肺癌是非小细胞肺癌，约占85%。它又能进一步被分为三类，分别是：腺癌，鳞癌和大细胞癌。其中腺癌是最主要的类型，约占非小细胞肺癌中的50%。如果是不吸烟的女性患者，几乎全部都是腺癌。

肺癌的分期

通俗来讲，分型主要描述癌细胞长啥样，而分期则主要描述癌细胞扩散程度。

在肺癌确诊后，医生用一系列检查来判断癌细胞是只在局部，还是已经扩散到了淋巴结或身体其它器官。这些信息直接决定了肺癌的分期。

非小细胞肺癌和小细胞肺癌在专业的分期系统稍有不同，但为了交流方便，最终都可以被汇总为0期、I期、II期、III期或者IV期。I，II，III期里有时还会分A和B，比如IIA，IIIB期等。

0期和I期预后最好，治愈率最高，而IV期就是通常说的晚期癌症，说明癌细胞已经转移到了其它组织或器官。对于这些病人，虽然奇迹时有发生，但我们现实的目标，应该是尽可能延长生命，尤其是高质量的生命。在现代医学的帮助下，晚期肺癌患者长期高质量与癌共存，并不是天方夜谭。

具体分期解释可以看下面的图片：

肺癌的分子基因分型

肺癌根据基因突变类型分为很多亚型，各自适用的药物是不同的，甚至有天壤之别。

过去10多年，肺癌治疗中最大的突破，就是靶向药物的横空出世，一大批中国晚期肺癌患者，尤其是非小细胞肺癌患者从中获益。

正确使用靶向药物，有很大优势。比如对特定EGFR突变患者，相对化疗，使用EGFR靶向药物不仅副作用小，生活质量高，而且平均生存时间也会延长。

由于靶向药物副作用小，而且能口服，因此患者在药物起效期间，可以保持几乎完全正常的生活。

但靶向药物不适合所有人，它只对携带特殊基因突变的肺癌患者有效。这就像一把钥匙 ( 靶向药物 ) 对应一把锁 ( 基因突变 ) ，我们首先要知道是什么锁，才能选择匹配的钥匙。

EGFR突变，推荐使用EGFR靶向药物

ALK融合，推荐使用ALK靶向药物

ROS1突变，推荐使用ROS1靶向药物

如果用错靶向药物，是完全无效的，而且会耽误正规治疗，得不偿失。因此，使用靶向药之前，必须首先进行基因检测，明确癌细胞的突变类型。

最后再强调一下，目前的靶向药物主要对应非小细胞腺癌亚型中的突变类型，因此，如果被诊断为晚期非小细胞肺腺癌，应该尽快进行基因检测。

相反，如果是鳞癌，或者小细胞肺癌之类，其中很少有患者的突变类型有对应的靶向药物，因此不推荐确诊后就做基因检测，还是应该主要考虑放化疗为主的治疗方案。

补充资料：NSCL靶点解读与靶向药物盘点

随着医学的发展，非小细胞肺癌可依据分子特征，如 AKT1，ALK，BRAF，EGFR，HER2，KRAS，MEK1，MET，NRAS，PIK3CA，RET和ROS1等突变进一步分型。其中，从不吸烟且携带EGFR，HER2，ALK，RET和ROS1突变的人腺癌发生率最高。针对这类突变的靶向药物也是最多的，而肺鳞癌的药物相对较少。较新的药物，如贝伐单抗 ( 阿瓦斯汀 ) 和培美曲塞 ( Alimta ) 在SCC效果差，未被批准用于此类癌症。因此，转移性SCC患者的治疗选择比非鳞状NSCLC患者少。

表一：肺癌突变靶点频率及靶向治疗的可能性

1 EGFR

EGFR(epidermal growth factor receptor，ErbB-1或HER1)表皮生长因子受体是一种具有酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白，是人类表皮生长因子受体酪氨酸激酶4个家族成员之一，通路活化后影响细胞的增殖、分化、信号的传导、血管的形成、细胞凋亡的抑制等。

EGFR特点

该突变主要在肺腺癌、亚裔、非吸烟及女性患者中，大约有 15% 的白种人和 30-50% 的亚洲人中有 EGFR 基因突变。无吸烟史者，比例高达 50-60%；

EGFR突变并不会跟NSCLC中发现的其他癌基因的突变（如KRAS突变，ALK重排等）重叠；

最常见的突变位点是外显子19和21，占90%，称为经典型突变，其余10%为外显子18和20的突变。

一代靶向药

目前已经获批的治疗药物包括第一代靶向药厄落替尼、吉非替尼和埃克替尼 ( 我国自主研发 )

二代靶向药

第二代的不可逆 EGFR TKI 是阿法替尼和达克替尼。

三代靶向药

第三代 EGFR TKI（CO-1686 和 AZD9291奥西替尼）对 T790M 的选择性更高，临床效果更佳且毒性更小。

2 ALK

对于确定为ALK阳性的患者是幸运的，因为针对ALK的靶向药有效率超高，副作用不大，一不注意肿瘤就给“吃没了”。因此，ALK突变被称为“钻石突变”，虽然仅有5%，但可用的靶向药却很多，显着增加了治疗机会。

EML4 和 ALK 两个基因分别位于人类 2 号染色体的 p21 和 p23 上。这两个基因片段的倒位融合能够使得组织表达新的融合蛋白 EML4-ALK，这种融合基因能通过 PI3K-AKT，MAPK 和 JAKSTAT 途径导致肿瘤的发生。

ALK特点

它更容易出现在既往少量 / 无吸烟史和年轻的患者身上；

其病理类型常常是腺癌，更具体而言是腺泡癌和印戒细胞癌；

约 33% 非 EGFR 和 KRAS 突变的 NSCLC 患者会出现 EML4-ALK 突变；

EML4-ALK 突变有很强的排他性，即当它突变时，其他驱动基因往往不会发生变异。

靶向治疗方案

首选治疗方案为克唑替尼，入脑性不强。如果出现耐药，可以进行基因检测看看是不是出现二次突变，最常见的是 L1196M 突变，ALK 拷贝数增加，以及新的驱动基因出现（如 EGFR 和 KRAS 突变）等。

耐药后可以考虑二代ALK抑制剂艾乐替尼或色瑞替尼或布加替尼。色瑞替尼是第二代的 ALK 抑制剂，可用于初治的或克唑替尼治疗失败的 ALK 阳性肿瘤。其对初治和克唑替尼治疗失败的患者的 ORR 分别为 66% 和 55%。最近，美国药品食品管理局（FDA）批准色瑞替尼用于 ALK 阳性的转移性非小细胞肺癌和克唑替尼治疗失败的非小细胞肺癌患者。

Brigatinib是一种新型的ALK和EGFR双重抑制剂，可强效抑制ALK的L1196M突变和EGFR的T790M突变。

劳拉替尼（Lorlatinib）是靶向ALK的第三代药物，旨在克服所有已知的ALK抗性突变并可通过血脑屏障。可抑制克唑替尼耐药的9种突变，对二代TKI药物耐药后仍有较高的有效性。同时劳拉替尼也具有较强的血脑屏障透过能力，入脑效果较强，特别适合对其他ALK耐药的晚期NSCLC患者。近日，FDA已经批准Lorlatinib用于治疗先前接受过一种或多种ALK抑制剂的ALK阳性转移性非小细胞肺癌患者。

作为全新一代的ALK抑制剂，Lorlatinib的优势在于：

针对不同类型的ALK+患者，一线使用，有效率最高达90%；

更重要的是，对于克唑替尼耐药的患者来说，继续使用Lorlatinib，有效率69%；

而对于三种ALK抑制剂都耐药的患者，Lorlatinib也有很好的效果，有效率高达39%。

3ROS1融合

ROS1 全称 c-ros 原癌基因，是一种跨膜的受体酪氨酸激酶基因。ROS1 染色体的易位可以激活 ROS1 激酶活性。

出现ROS1突变的患者，更多的是年轻的、非吸烟的肺癌患者，其中肺腺癌居多。突变者约占 NSCLC 总数的 3%。临床研究显示，克唑替尼对 ROS1 阳性的 NSCLC 有效，其 ORR 达 56%。治疗ROS1融合的药物有克唑替尼、色瑞替尼，卡博替尼，劳拉替尼，Entrectinib以及TPX005,以及DS-6051b。

4 BRAF

BRAF 基因能编码丝氨酸 / 苏氨酸蛋白激酶，是 RAF 家族的一员。BRAF 能通过磷酸化 MEK 和激活下游的 ERK 信号通路介导肿瘤发生。

只有 1%-3% 的非小细胞肺癌会出现 BRAF 基因突变，这其中有 50% 是 BRAF V600E 位点突变，更容易出现腺癌、女性和不吸烟的患者中。

FDA获批了达拉菲尼（150mg bid）联合曲美替尼（2mg qd）的治疗方案，有效率ORR是64%，疾病控制率DCR为72%，PFS为9.7个月。

除此，达拉菲尼、威罗非尼单药都用于BRAFV600E突变肺癌患者的治疗，威罗菲尼单药治疗有效率ORR 42%，PFS是7.3个月。达拉菲尼单药治疗有效率ORR是33%，DCR是56%。

5 MET基因突变 MET 是一种络氨酸激酶受体，它的过度激活与肿瘤发生、发展、预后与转归密切相关，过度激活会导致其下游信号途径的激活，最终导致细胞的转化、增殖和抵抗细胞凋亡、促进细胞生存、引起肿瘤转移、血管生成及上皮 - 间充质转化（EMT）等。

目前针对MET基因异常的药物较多，克唑替尼及卡博替尼在临床中应用比较普遍，除此Capmatinib(INC280)、Tepotinib、Onartuzumab (MetMAb)、Rilotumumab、Savolitinib等药物也逐步进入II及III期临床试验.

6 HER2基因突变

HER2（又名ErbB2）和EGFR一样，也是ErbB受体家族四大成员之一。HER2是一个增殖驱动，它在NSCLC中的异常表现为扩增、过表达和突变。在NSCLC中，HER2扩增和HER2过表达大约占20%和6%-35%，HER2突变占1%-2%。大部分出现HER2基因突变的NSCLC患者是女性、不吸烟者和腺癌患者。

HER2（ERBB2）突变：T-DM1、阿法替尼、曲妥珠单抗、吡咯替尼（Pyrotinib）和波奇替尼。在肺癌的现行NCCN指南中，对于HER2突变的肺癌推荐以T-DM1为主。目前还有曲妥珠单抗和阿法替尼治疗HER-2阳性非小细胞肺癌患者的研究在进行，我们只能拭目以待。

7 RET基因突变

RET基因可以与CCDC6，KIF5B，NCOA4和TRIM33等易位融合。这种现象可以在1%的腺癌患者中发生。但对于年轻的，不吸烟的患者来说，概率可以提升到7%-17%。

卡博替尼（cabozantinib）、凡德他尼（vandetanib）、舒尼替尼（sunitinib）和普纳替尼（ponatinib）等酪氨酸激酶抑制剂早已被批准应用于RET阳性的其他肿瘤。而对于非小细胞肺癌的临床试验也正在紧锣密鼓的进行当中。另外，瑞戈非尼（regorafenib）和lenvatinib也是RET抑制剂。

NCCN指南建议凡德他尼和卡博替尼用于RET阳性的NSCLC患者。最近报道的RET抑制剂BLU-667和LOXO-292以及RXDX-105在治疗RET融合的NSCLC患者中效果也是非常不错！

在带有RET融合变异的患者中，LOXO-292的总体缓解率为77%。其中，非小细胞肺癌的总体缓解率也为77%。

8 KRAS突变

KRAS是RAS家族的一员。KRAS的突变会持续刺激细胞生长，并阻止细胞死亡，从而导致肿瘤的发生。有KRAS突变的患者会对EGFR抑制剂耐药。伴有KRAS基因突变的NSCLC患者会有更高的复发和转移几率。因此，存在ras突变的肿瘤更具侵袭性和更加预后不良。腺癌、吸烟史及白色人种是KRAS突变的危险因素。目前并没有治疗KRAS基因突变的晚期非小细胞肺癌药物，各大公司的研究重点也都集中在KRAS的下游通路上，如MEK。

9 NTRK融合

除了PD-1，最火的就是一款万众期待的“治愈系”广谱抗癌药Larotrectinib，也就是大名鼎鼎的LOXO-101，大家也因此知道了一种新的突变NTRK融合。

NTRK基因能编码高亲和力的神经生长因子受体（TRKA），从而促进细胞分化。据报道，约有3%的没有其他已知癌基因突变的NSCLC患者肿瘤中可以发现NTRK1基因融合现象。

更多突变 FGFR1扩增

FGFR1是一种受体型酪氨酸激酶，它通过MAPK和PI3K通路介导肿瘤发生。13%-25%的肺鳞癌可以检测出该种突变，肺腺癌中罕见。

吸烟史是FGFR1突变的危险因素。FGFR1突变对预后的影响仍不可知，因为各项报道的结论并不一致。用FGFR抑制剂来治疗肺鳞癌的研究刚刚起步。初步研究的数据表明，用BGJ398（一种广泛的FGFR抑制剂）来治疗FGFR1阳性的肺鳞癌，反应率为11.7%。

DDR2

DDR2是一种只能被胶原激活而非肽类生长因子激活的酪氨酸激酶受体，它能促进细胞迁移、增殖和存活。4%-5%的肺鳞状细胞癌中可以出现DDR2突变。

达沙替尼（dasatinib）是一种酪氨酸激酶抑制剂，曾经被用于慢性粒细胞性白血病。最新研究发现，达沙替尼治疗DDR2突变的肺鳞癌同步慢性粒细胞性白血病有效。而达沙替尼治疗DDR2突变的肺鳞癌的临床研究仍在进行中。

PI3K信号通路异常

PI3K信号通路是肿瘤存活和增殖的核心通路。PI3KCA和AKT1基因功能的放大、PTEN基因功能的丧失都会引起PI3K信号通路的改变。

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