精品译作 | DWI原理及应用：癌症检测 分级和治疗随访

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引言

从90年代起,DWI就被应用于帮助发现早期卒中和其它一些神经病学疾病。从那时起，越来越多的研究证明这种方法有益于病变的检测及定性，特别在肿瘤影像学方面。随着MRI新技术的发展，包括多通道线圈、平面回波和更高的梯度场强，使DWI扫描时间降低到不到1分钟，DWI在全身影像检查中的应用更加普及。因此，DWI序列可以添加到检查序列中而不会明显增加总的采集时间。DWI另外的一个优点是其内在的组织对比，因此不需要外源性的对比剂。先前提到的技术的发展以及体部研究的增加，使得DWI如其他全身影像一样在一些特殊部位，包括肝脏、前列腺和乳腺肿瘤方面的应用不断增加。

在这篇文章中，我们阐述DWI和ADC图作为影像生物学标记对组织定性、癌症的检测、分级和评估治疗反应的原理。

DWI的原理

为了理解DWI的概念，必须要理解细胞微环境内的自由扩散和扩散受限。自由水分子不停的随机运动，即布朗运动，它与热动能有关。相反，细胞微环境内的水分子运动被包括细胞壁和细胞器在内的细胞分隔间的相互作用所阻碍。换句话说，水分子扩散受限与组织内细胞的密度直接成比例。扩散受限主要见于恶性肿瘤、富含细胞的转移瘤和纤维化，这些病变内较正常组织含有更多具有完整细胞壁的细胞（图1）。相反，在具有较少细胞和细胞膜不完整（比如：局大肿块的坏死中心）的微环境内，水分子可以相对自由运动（比如，扩散次受限）。

DWI技术

最常用的DWI成像方法是在单次激发自旋回波T2序列的基础上施加一对对称性运动探测梯度脉冲，其位于180°重聚脉冲((Stejskal-Tanner sequence)的两侧（图2）。这可以在分子水平解释扩散梯度脉冲引起相位的改变，所有在沿着梯度轴方向上相同位置的自旋（比如：扩散受限）在两个脉冲后回到最初的状态。但是移动了的自旋（比如，自由水分子）将会在第二个脉冲施加时受到一个不同的梯度场强，因此不能回到初始的位置，导致MR信号强度的减低。信号衰减的程度取决于多个因素，如下面方程所示：SI = SI0×exp(-b ×D)，SI0为未施加扩散加权梯度敏感词T2WI的信号强度，b为扩散敏感因子（b值），D为扩散系数。扩散加权图像敏感性随着扩散敏感梯度场强度的增加、扩散敏感梯度场持续的时间和两个运动探查梯度场间隔时间的增加而增加。这些梯度场属性取决于b值（表达为平方毫米每秒），它是扩散运动能力的指标。在临床实践中，为了提高组织的特征能力，通过使用多个b值来降低ADC值计算中的误差（图3）。

DWI的定量分析-ADC图

ADC由至少两个不同的b值后处理计算获得。ADC值为相对信号强度的自然对数（y轴）和b值相重叠的点的直线斜率（图4）。通过采用更多的不同b值可以获得更准确的ADC值。把图像中每个不同像素具有不同ADC值组成ADC图。通过在病变内画感兴趣获得ADC值。扩散越受限的区域DWI信号越高，ADC值越低。一定要记住ADC图显示解剖细节的能力弱，应结合其他MR图像分析，包括不同b值的DWI图像、高分辨率的解剖像和对比增强图像。

DWI的伪影和误区

1

T2透射效应

DWI所用的SE序列为T2WI,组织的信号强度取决于T2信号和施加运动探测梯度后信号的衰减。因此，具有很长T2弛豫时间的组织，T2高信号可能被误认为是扩散受限，这种现象称为T2投射效应。最简单区别扩散受限和T2透射效应的方法是生成一个ADC图，在ADC图上前者表现为低信号（低ADC值），而后者表现高信号（图5）。还有其他一些技术来降低T2透射效应，比如运用（a）高b值和短回波时间来降低T2信号，或者（b）指数图像技术，它是通过DWI图除以非加权图像（b＝0）产生的比值生成的新图像。这种计算是基于前面的信号衰减方程式（见DWI技术）。

2

磁敏感伪影

扩散加权图像采集使用的平面回波序列对磁场不均匀性特别敏感。由于胃肠道及肺底中气体的存在，因此在腹部成像中使用平面回波序列成为极大的挑战。其它磁敏感伪影的来源包括：医疗装置（如金属支架、手术夹）和植入物。缩短回波时间以及增加带宽可见减轻磁敏感伪影。

3

运动伪影

由于多个脏器的持续运动导致的运动伪影是全身扩散成像图像质量降低的主要原因。运动伪影主要发生在相位编码的方向，形成“鬼影”。因此，产生的信号并不局限于原始体素中而是散布于整幅图像中，导致估算ADC值时产生潜在错误。增加图像采集速度（单激发平面回波成像技术现已成为可能）和使用并行采集技术可减低此类伪影。

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对比剂效应

全身扩散成像时，在各种扩散参数特别是ADC值的定量评估时，对比剂因素必须加以考虑。这一效应由于肾实质浓缩对比剂以及分泌进入集合系统的对比剂的顺磁性效应而显得最为明显。

在最近的一项包括50名病例的研究中，Wang等证明了肾实质在增强后（平均采集时间为注射对比剂后11分钟）扩散加权成像ADC信号明显低于注射对比剂之前的图像。但肝脏，胰腺，脾脏注射对比剂后ADC值没有显著降低。

扩散加权的应用

1

乳腺评估

自DWI首次引入乳腺MR成像已超过，但只到2002年Sinha 等才揭示了正常组织和良性病变的平均ADC值要高于恶性病变（图6）。然而，确定b值最佳范围用于评估乳腺恶性肿瘤仍是一个严峻问题。多b值可计算出不同的ADC值以及临界值，现已被推荐用于精确区分良恶性病变（见表）。有两个研究比较了多b值的应用。第一个研究结论是应用多b值得到的ADC值在诊断中没有显著性差异，但是此研究建议使用0和750sec/mm2b值计算出的ADC值要比其它组合计算出的ADC值要稍微有用一点。另一个研究认为使用50和850sec/mm2 b值能获得最高的准确性（95%）（15）。最近，Pereira 等人的一个研究显示不同的b值组合用于鉴别恶性肿瘤，其最佳ADC临界值也不相同（见表）。

（教学点）良性病变的平均ADC值明显高于恶性病变。当使用文献中推荐的最佳临界值时必须注意b值的组合。ADC值用于鉴别良恶性乳腺病变的作用是公认的。最近的一个研究显示当b值取0和1000sec/mm2时，ADC和肿瘤分级呈负相关。低侵袭性肿瘤（如一级和原位病变）平均ADC值为1.19×10-3sec/mm2，而侵袭性肿瘤（如二、三级病变）平均ADC值为0.96×10-3sec/mm2（16）.另一研究显示乳腺浸润性导管癌的平均ADC值和雌激素受体以及人表皮生长因子受体2的表达明显相关。

有文献建议使用同侧远处腺体组织来标准化乳腺病变的ADC值以帮助减少月经周期及扫描参数不同引起的ADC值变异，这一方法应用前景良好。标准化ADC值的使用，显著提高了扩散加权成像区分良恶性病变的诊断效能。有文献推荐标准化ADC值的临界值为0.7具有较好的组织特性。

乳腺扩散加权成像在评价肿瘤对新辅助化疗的反应方面显示出很好的前景。多项报道显示，与形态学参数（如肿瘤体积）和动态对比增强MR成像参数比较，ADC值在评估首轮新辅助化疗后肿瘤反应及第三轮新辅助化疗后肿瘤迟发性反应方面更有优势。Sharma等在一项关于局灶性进展期乳腺癌患者的研究中报道，对治疗有反应的患者ADC值平均增加51%±31.5，而无反应的患者仅增加14.3%±13.1，他们认为如果第二个疗程后的ADC阈值增高为15.7%时，其判断治疗有效的敏感度=81%，特异度=88%，受试者操作特征曲线（ROC）下面积=0.93；如果第三个疗程后ADC阈值增高到23.8%，其判断治疗有效的敏感度=79%，特异度=80，ROC曲线下面积=0.87，故ADC值用于区分是否新辅助化疗对乳腺癌有效。Park等在他们关于乳腺癌的研究中报到了类似的情况，有反应患者ADC值增加47.9% ± 4.8%，而无反应患者增加仅为18.1% ± 4.5。最近有报道认为治疗前ADC值能预测肿瘤对新辅助化疗是否有反应。Park等得出结论，有反应患者治疗前的ADC值显著低于无反应患者，他们建议的ADC临界值为1.17 × 10-3 mm2/sec时，其敏感度=94%，特异度=71%，ROC曲线下面积=0.89。

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肝脏的评估

最近有研究显示在检测肝脏新发病变方面扩散加权成像优于T2加权成像。背景血管信号被抑制的低b值图像能够比b值为0的图像更好地检测肝脏病变，而高b值序列能够更好地显示病变特征（图7）。最近对53例患者的一项研究中，Park等发现扩散加权成像(b = 50 sec/mm2)检测肝脏病变的敏感性显著高于T2加权成像(87.7% vs.70.1%)。对于恶性局灶性肝脏病变，扩散加权成像的检出率高于T2加权成像(86.4% vs.62.9%) (P

另一个感兴趣的领域是利用扩散加权成像替代钆对比增强成像检测肝脏转移或原发性恶性病变。近几年，肝脏特异性对比剂，例如超顺磁性氧化铁，以网状内皮系统为靶细胞能够被枯否氏细胞摄取，从而抑制正常肝脏组织的信号，提高肿瘤-肝脏信号对比。最近，Nishie等关于30位患者50个肝细胞癌结节的研究显示合用超顺磁性氧化铁增强成像和扩散加权成像的ROC曲线下面积大于单用其中一种（(0.870 ± 0.04 vs.0.820 ± 0.05 [P = .025])）。相似地，Koh等关于直肠癌肝转移的研究显示使用肝特异性对比剂锰福地吡三钠行磁共振成像时增加扩散加权成像能够显著地提高诊断准确率（与单独使用其中一种技术比较，两位观察者的ROC曲线下面积分别增加至0.96和0.94）。

扩散加权成像的另一个作用是使用高b值(>500 sec/mm2)和ADC定量对组织特性进行描述。当某个肝脏病变被检出后，高b值扩散加权成像联合对比增强MR成像和ADC图可以进一步在形态上对病变进行评估（图8）。恶性病变假阳性的情况发生于T2透射效应或细胞密集的良性病变，例如腺瘤，局灶性结节性增生或脓肿；而肿瘤假阴性的特征见于肿瘤坏死或囊变，例如粘液性腺癌或分化良好的肝细胞腺癌。近些年来，有越来越多的关于用ADC图鉴别良恶性病变的研究。最近Miller等对382例病例的研究显示，良恶性病变的ADC值分别为2.5 × 10-3 mm2/sec 和1.52 × 10-3mm2/sec。虽然囊肿和血管瘤容易与其他病变区别，但是实性良恶性病变的ADC值有重叠。细胞密集度高的病变，例如局灶性结节性增生和腺瘤是最不确定的，因为它们具有中等的ADC值，与包括肝细胞癌在内那些恶性病变接近。由于在设备、扩散成像技术及b值方面的差异，不同的研究对不同的疾病其ADC值的参考值不同。在我们的研究机构，ADC图从b值为0和750 sec/mm2的图像中重建。

用影像生物指标评价治疗后肿瘤反应对于评估肿瘤生物学行为、制定将来的治疗方案及评估肿瘤复发情况都是重要的。扩散加权成像可以从定量和定性两个方面对肿瘤改变进行分析。定性分析是基于视觉上对由于肿瘤治疗反应导致的信号改变进行评估，例如病变对治疗反应所致ADC信号的增高或病变进展所致的新的异常信号区。肿瘤治疗反应的空间评价可以通过由治疗前后的ADC图配准后形成的功能性扩散图实现，从而容许在体素---体素水平上对ADC值的变化进行比较。治疗反应常常表现为相对于较低的肿瘤基线ADC值的增加（图9）。根据组织的构成及采用的治疗方案，治疗后扩散加权成像显示了不同的信号强度变化方式。动脉化疗栓塞或用钇-90标记的微球放射性栓塞后，肝细胞肝癌的ADC值会显示早期下降和随后的持续性升高，类似囊肿或坏死的改变。ADC值短暂下降也可见于治疗刚开始后继发的细胞水肿、血流量减少和细胞外间隙容积减小。

联合使用对比增强磁共振成像、波普分析和弹性成像，扩散加权成像也可用于评价弥漫性肝脏疾病。弥漫性肝脏疾病成像基于正常的肝脏组织为富含胶原的纤维组织取代，这种取代会限制水分子的自由扩散运动，从而导致相对于正常肝组织的ADC值的下降（图10）。最近在一项78例肝硬化患者的研究中，Sandrasegaran等发现较高程度纤维化患者的ADC值显著低于那些没有肝纤维化或较少纤维化的患者。对于ADC值和纤维化程度的相关性，已经有多项研究。不过，对于制定诊断或预测肝纤维化及病因的ADC参考值仍然有很多争议。最近有研究显示，标准化的ADC值在诊断肝纤维化方面优于净ADC值。Do等进行了用肝脏比同一患者脾脏来标准化ＡＤＣ值用于肝纤维化诊断的可行性研究。他们的结论是使用标准化的ＡＤＣ值检测肝硬化或纤维化是一种具有较高诊断准确性的可重复性的方法。

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肾脏评估

准确分析肾脏肿块的征象对合理的分期及预后很有必要。此外，不同亚型肾细胞肾癌对分子靶向治疗反应不同。两期动态MRI增强对肾细胞肾癌不同亚型的鉴别诊断具有高度的敏感性及特异性。然而，这种技术与其他技术的协同效果以及对于肾功能损害患者仍具挑战。肾细胞肾癌DWI上信号增高，ADC图上ADC值减低，与其他器官的实性恶性肿瘤表现相似（图11）。Taouli等发现实性肾细胞肾癌相对单纯囊肿、轻度复杂囊肿、嗜酸性细胞瘤ADC值显著减低。另有研究表明肾细胞肾癌ADC值较移行细胞癌更高(2.71 × 10-3 mm2/sec vs. 1.61 × 10-3 mm2/sec)。近期研究表明，敏感性和特异性在透明细胞肾癌、乳头状肾癌、嫌色细胞肾癌中有所不同，采用3.0T磁共振，b=0 sec/mm2，b=800 sec/mm2及ADC临界值=1.281 × 10-3 mm2/sec时，三个亚型中，透明细胞肾癌的ADC平均值最高(1.698 × 10-3 mm2/sec)。

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盆腔评估

男性盆腔 :DWI应用集中于对前列腺的评估。越来越多的证据表明DWI提高了检出前列腺癌的敏感性及特异性。近期研究也表明DWI有助于肿瘤分期、侵袭性及疗效的评估。DWI可作为前列腺癌局部复发的生物学标记，也可用于远处转移的评估。与其他癌症相同，前列腺癌组织相对正常腺体组织具有更高的细胞密度及大量的细胞内及细胞间膜。前列腺MRI读片需观察DWI，并与T2WI、ADC图比较。肿瘤组织较正常前列腺组织在高b值DWI上信号更高，ADC值减低（图12）。在DWI原始图像上，当b值小于500 sec/mm2时，前列腺癌难以评价。对于前列腺MRI，依扫描参数常规使用b=0sec/mm2及b=800–1500 sec/mm2。ADC图意义重大，因为正常外周带可因“T2透过效应”在DWI表现为高信号。前列腺癌ADC值越低，与其组织学上细胞数越高相关。Sato等比较1.5TMRI上外周带及移行带正常组织与肿瘤组织的ADC值，在这两个区域，前列腺癌的ADC值均显著低于良性组织。由1.5T单次激发平面回波序列采集DWI所得的数据表明，正常外周带、中央带、前列腺癌的平均ADC值分别为1.992 × 10-3mm2/sec ± 0.208, 1.518 × 10-3mm2/sec ± 0.126, and 1.214 × 10-3mm2/sec ± 0.254。

Kim等采用3.0TMR、相控阵线圈及单次激发平面回波DWI序列，在b=0及b=1000 sec/mm2条件下对患者进行成像。发现恶性肿瘤外周带(1.32 × 10-3mm2/sec ± 0.24vs.1.97 × 10-3mm2/sec ± 0.25）及移行带(1.37 × 10-3mm2/sec ± 0.29 vs.1.79 × 10-3mm2/sec ± 0.19)的ADC值均显著低于正常组织。对于肿瘤诊断，外周带采用临界值1.67 × 10-3mm2/sec，移行带采用临界值1.61 × 10-3mm2/sec，其敏感性分别为94%、91%，特异性分别为90%、84%。

尽管研究表明DWI有助于提高前列腺癌诊断的敏感性及特异性，但小于5mm的肿瘤仍难以发现。此外，炎症可导致ADC值减低。移行带的良性增生性结节也是一大挑战。良性增生性结节可表现为与肿瘤相似的低ADC值。但T2WI与ADC图联合使用可以提高移行带肿瘤病灶的检出。前列腺活检后出血可导致T2WI低信号，DWI上表现类似肿瘤，导致假阳性。而在前列腺检查常规中，结合T1WI、T2WI及DWI序列有助于发现出血。出血可导致良性组织ADC值降低，使良恶性组织的对比度减低。出血亦可能产生磁敏感伪影。

肿瘤ADC值有助于发现低危、局灶性前列腺癌患者，这些患者可从根治治疗中获益。van As等对（a）诊断为前列腺癌（b）参加动态监测项目的患者队列，评估DWI-ADC图做为其预后生物学标记的应用。肿瘤的ADC基线是（a）多次活检结果恶化（b）根治治疗时机的独立预测因素。Park等的回顾性研究表明，ADC值是前列腺切除术后患者潜在的预后标记。多因素分析表明肿瘤ADC值是生化指标复发唯一的独立预测因素。

DWI通过精囊腺区低ADC值评估其是否受累有助于前列腺癌分期（在T1WI没有出血表现的基础上）。同样，DWI有助于淋巴结分期，因为恶性淋巴结ADC值更低。DWI提高了转移性淋巴结的检出，有助于治疗方案的制定。

对于放疗患者的监测，ADC值已经成为一种有前途的影像学生物标志。Song等的研究表明，肿瘤ADC平均值在放疗后升高，而外周带或移行带良性病变的ADC平均值，治疗后低于治疗前。对于放疗后生化指标复发的患者，DWI联合T2WI较独立使用T2WI对发现肿瘤复发具有更高的敏感性。对经去势疗法（雄激素阻断疗法）治疗的骨转移患者，肿瘤ADC值升高与前列腺特异抗原（PSA）水平降低相关。

女性盆腔：传统MRI与DWI结合有助于女性盆腔肿瘤评估，从检出病变、定性到恶性肿瘤分期。MRI相较传统的影像学方法及临床检查更有助于宫颈癌的分期。宫颈癌ADC值低于正常宫颈组织（即扩散更受限），因此，提高了DWI检出病变的能力。Naganawa 等研究了12位宫颈癌患者，发现肿瘤组织的ADC值显著低于正常宫颈组织（1.09x10-3mm2/sec+0.2 vs.1.09x10-3mm2/sec+0.24）（P（图13）。采用3.0TMR对 50位患者进行研究，Lin 等揭示转移的淋巴结比正常的淋巴结ADC值显著降低（0.06x10-3mm2/sec vs.0.21x10-3mm2/sec）（p

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全身扩散加权成像

文献中，有少量关于全身扩散加权成像评估癌症患者可行性的报告。比较清楚的是，结合解剖成像（即，T1加权和T2加权像）和全身扩散加权成像（即，T1加权和T2加权像），能够发现原发肿瘤和转移病灶的早期改变，从而提供关于治疗反应的重要信息并容许制定个体化的治疗方案。因此，利用全身扩散加权成像技术进行癌症检出、分类以及治疗监测是不久的将来一定可以实现的（图14）。

全身扩散加权成像技术也就是“背景抑制全身扩散加权成像”由Takahara等在一项利用1.5TMR的研究中首先描述，这项技术利用自由呼吸，多层薄层轴位断面成像和采集的大量信号实现。此外还采用了脂肪抑制技术，短时反转回复技术或其他一些成熟的技术。本质上，背景抑制全身扩散加权成像利用了体素内相干和不相干的运动，采用自由呼吸来帮助兴趣器官成像。需要注意是，为了实现精确的背景抑制，大b值（?500sec/mm2）和采集大量信号是必须的，这样增加了采集时间。

结论

扩散加权成像-ADC图提供了关于组织内水的功能环境的信息，这样放大了传统MR成像提供的形态信息。检测到的改变包括从细胞外到细胞内的水位移改变，细胞膜渗透受限，细胞密度的增加及细胞膜去极化的破坏。这些发现通常和恶性病变有关；因此，扩散成像在肿瘤影像中有很多应用。扩散成像通过提供功能信息作为MR成像精细解剖信息的补充，因而有助于肿瘤的检出、定性以及疗效的预测和评估

参考文献略

医影医译

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