上一期和大家分享了晚期结直肠癌靶向治疗的大型III期临床实验CALGB 80405一次又一次抽丝剥茧的回顾性数据分析，体验了肿瘤精准医疗发展历程中探索的艰辛和收获的喜悦。
上世纪90年代始，基于基因测序技术的飞速发展，肿瘤研究由“病理时代”跨入“基因组学时代”，人们对于肿瘤的认知不再仅仅是影像和病理可见的组织团块和细胞形态，更为微观而神秘的遗传信息逐渐浮现，肿瘤发生发展的原因也渐渐明晰——
“
肿瘤是一种基因病，没有基因突变就没有肿瘤。
”
这一期，我们就来揭秘隐藏在“左右半结肠”表型下的基因原因，顺藤摸瓜引出结直肠癌的分子分型。
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除了CALGB 80405，同时期另两项关于晚期转移性结直肠癌一线靶向治疗的全球性多中心III期临床实验CRYSTAL 和FIRE-3的回顾性数据分析，也发现左右半位置的预后及预测作用[1]。
图1.CRYSTAL研究左右半结肠OS分析
图2.FIRE-3研究左右半结肠OS分析
CRYSTAL研究的数据分析表明（图1），肿瘤位于左半结肠的晚期患者西妥昔单抗联合化疗中位OS可达28.7个月，显著高于右半结肠癌患者的18.5个月；同样的FOLFIRI化疗方案，二者差异也超过6个月。而在FIRE-3研究中（图2），左半结肠肿瘤患者靶向治疗生存获益要长于右半结肠患者整20个月（38.3个月VS 18.3个月）！
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研究学家当然不会轻易放过对这种逆天表象下更深层次原因的探究。从解剖结构看（图3），右半结肠包括盲肠、升结肠、结肠肝曲和横结肠，位于腹部的靠右侧及中央，又称为近端结肠，是遗传性大肠癌综合征Lynch综合征的多见发病部位。而左半结肠以脾曲始，向下包含降结肠、乙状结肠，位于身体的左侧，又称为远端结肠。两者在分化起源、血供、神经支配、淋巴引流等各方面均不同。
图3. 左右半结肠划分结构示意图
通过对逾3000例结直肠癌患者的基因测序和病理数据分析发现[2]，不同位置的肿瘤其基因背景差异显著，与其临床特征密切对应（图4）：
图4. 左右半结肠分子背景及临床特征
首先，左半结肠癌特征为染色体不稳定(CIN)；常表现出生长因子信号通路EGF的异常激活或ERBB2基因的扩增以及表皮调节素过表达； Wnt信号通路激活使其更倾向于典型结直肠癌发生发展路径，病理表型多呈高分化，诊断时偏早期，预后较良好。
其次，右半结肠癌特征为高度微卫星不稳定性（MSI），多见CpG岛高度甲基化（CIMP）；致癌关键途径突变，BRAF基因突变及锯齿状癌变途径；病理表型更倾向低分化，晚期疾病比例高，腺癌中粘液成分多，易出现并发症和肠内第二原发肿瘤，预后较差。
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那么是否结直肠癌的分子分型就如左右半表型一样，简单的区分为对应的两种亚型？
NO!
肿瘤不仅是一种基因病，更是一种由多基因导致的复杂疾病，这就决定了肿瘤分子分型的极高难度。在NGS快速发展的今天，结直肠癌患者的基因测序数据逐渐累积，全球多个结直肠癌研究团队都曾尝试对结直肠癌进行基于基因层面的分子分型，其成果百花齐放。但由于样本差异、数据兼容等诸多限制，各种分子分型间很难匹配和融合。为了能形成一套一致的“放之四海而皆准”的结直肠癌分子分型标准，国际肠癌分型联盟成立，并于发布了结直肠癌分子分型的初步模型（图5）[3,4]。
图5.结直肠癌全球统一分子分型（CMS）模型
根据患者基因背景，可将结直肠癌大致分为4个分子亚型CMS1-4：
1. CMS1——微卫星不稳定（MSI）免疫活化亚型：
微卫星高度不稳定
CpG岛高甲基化表型（CIMP）
BRAF V600E位点突变
肿瘤表现为弥漫型免疫浸润
初始诊断预后良好，复发后预后极差
2. CMS2——经典肠癌亚型：
上皮细胞特征性基因表达
WNT信号通路活化，该信号通路为肠癌经典的发生发展路径
高度染色体不稳定（CIN）
3. CMS3——代谢亚型：
代谢进程相关基因表达失调
KRAS突变
CpG岛低甲基化表型
4. CMS4——间质亚型：
TGFb信号通路活化
上皮-间质转化（EMT）相关基因活化
基质细胞增多
新生血管生存丰富
基于这样的分子分型模型，结合临床实验对于晚期肠癌患者RAS基因未突变的入组要求，我们所发现的预后良好的左半结肠癌患者多属于CMS2亚型，而右半结肠癌患者更倾向于划归CMS1亚型。
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左右半结肠显著的预后及预测价值第一次完美的验证了CMS分子分型的科学性和临床有效性。
然而，该分型模型还不能作为一种完美的分型标准用于广泛的临床诊断：目前仍有约13%的肠癌患者无法依据基因背景严格划归任意一个亚型，提示混合或中间亚型的存在。
但可以预见的是，随着数据的不断积累和计算过程的精细化，该分型标准将在未来的研究过程中不断被优化并终将粉墨登场，成为临床病理分型的强有力的补充，实现结直肠癌精准医疗的新一轮突破。
参考文献
Sabine Tejpar, et al. Prognostic and Predictive Relevance of Primary Tumor Location in Patients With RAS Wild-Type Metastatic Colorectal Cancer Retrospective Analyses of the CRYSTAL and FIRE-3 Trials. JAMA Oncol .
Sabine Tejpar, et al. Distal and proximal colon cancers differ in terms of molecular, pathological, and clinical features. Annals of Oncology .
Sabine Tejpar, et al. The consensus molecular subtypes of colorectal cancer. Nature Medicine .
Evelyn Fessler and Jan Paul Medema. Colorectal Cancer Subtypes: Developmental Origin and Microenvironmental Regulation. Trends in Cancer .
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