前沿资讯 | 肠道微生物组能帮助免疫系统对抗癌症？

免疫检查点抑制剂的出现，使免疫系统“松掉刹车”，发动对肿瘤细胞的攻击——是癌症免疫疗法领域的重大突破。然而，这种治疗并不适用于所有人，且通常伴有明显的副作用。因此，基于个体可能产生的对免疫检查点抑制剂的反应对患者进行分层，可以使癌症治疗个性化。更深入的了解抗肿瘤的免疫调节（免疫系统为对抗肿瘤所做出的反应）后，科学家们发现肠道微生物组在此免疫反应中起着重要作用，但潜在的分子机制仍然难以捉摸。

筛选适用免疫检查点抑制剂的患者

现在，由Sanford Burnham Prebys的研究人员领导的40多位科学家和三家医院的全球合作性研究证明了肠道微生物组与免疫系统抗癌能力之间存在因果联系。研究人员找出了能激活免疫系统，延缓小鼠黑色素瘤生长的11种细菌菌株的混合物，还指出了未折叠蛋白反应（UPR，一种维持蛋白质的体内平衡的细胞信号转导通路）的重要作用。我们找出对免疫检查点治疗反应良好的黑素瘤患者，并在他们身上发现一个共性——他们的UPR均发生了降低，这就意味着UPR也许能作为一个标记物，帮助我们筛选出潜在对免疫检查点治疗有效的患者。该结果被发表在Nature Communications上。

“免疫疗法延长了许多癌症患者的生命。但是，我们今天所看到的只是冰山一角。”芝加哥大学医学院癌症免疫治疗AbbVie基金会教授，医学博士Thomas Gajewski说，“研究人员已将UPR定义为连接肠道微生物群与抗肿瘤免疫力之间的重要桥梁。”

虽然免疫检查点抑制剂疗法显着提高了转移性黑色素瘤患者的存活率，但转移性黑色素瘤仍然是最致命的皮肤癌，美国癌症协会称。即使将免疫检查点抑制剂疗法作为联合疗法的一部分使用，也只有一半的患者的病情得到好转，且这种疗法可能还会产生与自身免疫相关的副作用，此外，治疗对个体的有效时间长度有限。

肠道微生物组与免疫治疗效果的联系

越来越多的证据支持肠道微生物组在免疫治疗中的作用：抗生素和益生菌的治疗效果很差，反而某些特定的细菌菌株的植入可提高疗效。

“我们的研究建立了肠微生物组和抗肿瘤免疫之间的正式联系，指出了 UPR在这一过程中的作用，并也回答了该领域长期以来一直无人解答的问题。”该研究的资深研究员和Sanford Burnham Prebys的NCI癌症中心的教授Ze"ev Ronai博士说。

“无聊的”老鼠带来了令人激动的成果

Ronai和他的团队正在研究缺乏RING指蛋白5（RNF5，一种有助于去除不适当折叠或受损的蛋白质的泛素连接酶）基因的遗传小鼠模型。虽然这些分子特征对于目前的研究至关重要，但是小鼠没有表现出任何疾病的外在迹象。

“我们称它们为"无聊的老鼠"因为它们没有显着的表型，”罗奈说。

然而，只要具有完整的免疫系统和肠道微生物组，缺乏RNF5的小鼠就能够抑制黑色素瘤的生长。用抗生素混合物处理这些小鼠或将这些小鼠与常规（野生型）小鼠放在同一个窝饲养（消除抗肿瘤免疫表型），从而也消除了肿瘤排斥——这表明肠道微生物组在抗肿瘤免疫中起着重要作用。这项研究也揭示了在胃肠环境中存在的几种免疫系统组分（包括Toll样受体和树突细胞）。通常，在免疫细胞和肠上皮细胞中，我们都能发现UPR有所降低（但降低后的UPR仍足以活化免疫细胞）。减少的UPR信号传导也与小鼠试验中的肠道微生物组的变化有关。

科学家们还从三组患有转移性黑色素瘤的人中获得了组织样本，随后让这些人接受免疫检查点抑制剂治疗。试验发现，UPR组分（sXBP1，ATF4和BiP）表达的降低确实影响着机体对治疗的反应——这表明存在着一种能用于筛选适于接受免疫检查点治疗的患者的生物标志物。

前景展望

接下来，科学家们计划检测出细菌到底产生了什么来延缓肿瘤的生长。然后再测试这种代谢产物以确定它们有增强抗肿瘤的免疫力的能力，同时，也可以找出能使这些代谢产物在黑色毒瘤患者的胃肠道中增多的益生元。

“我们相信这项研究结果同样适用于另一个与抗肿瘤免疫和自身免疫之间的平衡有关的问题，”Ronai说，“因为缺乏RNF5的小鼠更容易发生肠道炎症——这是某些免疫检查点疗法的副作用——我们可以利用这个强大的模型来研究如何在自身免疫和抗肿瘤免疫之间取得平衡，从而帮助更多人受益。”

医脉通编译整理自： Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute，Gut microbiome directs the immune system to fight cancer.Medicalxpress..4.

如果觉得《前沿资讯 | 肠道微生物组能帮助免疫系统对抗癌症？》对你有帮助，请点赞、收藏，并留下你的观点哦！