癌症传统治疗3大手段（七）

化疗药物（4）肿瘤“靶向药物”（Targeted Medicine） ①靶向给药系统的诞生与发展 “脂质体”（Lipsomes）原是一种封闭的、半渗透性的磷脂双分子层膜（很像细胞膜）。1962 年，英国学者亚历克·道格拉斯·班厄姆（Alec Douglas Bangham，1921.11.10~.3.9）博士发现脂质体并将其作为药物载体。脂质体不仅可作为抗生素、自体激素、抗癌药物等化学单体的良好载体，对大分子药物如多肽、蛋白质类亦有良好的包裹率。70年代初，出生于希腊的化学家德米特里·帕帕哈乔泡洛斯（Demetrios Papahadjopoulos，1934.8.24～1998.9.21），将其制成囊泡状的脂质体，用作药物载体，通过它向生物活体内的细胞目标释放其所包含的药物和疫苗，克服了直接用药带来的药害和药物持续发挥作用时间不足的弊端。靶向给药系统正式问世。这一发明导致了许多新药的诞生。1981年，中国生物物理学家林克椿（1926.4~）发现脂质体的螺旋结构。 [7月，日本一个研究小组开发出能把治疗药物运至人体患病部位的“密封舱”。 ，美国弗吉尼亚大学（UVA）用比发丝细1000倍的血液纤维蛋白原研制出最终可被人体自然降解的纳米止血绷带，不仅能快速止血，还能促进伤口自然愈合。 4月，浙江大学肿瘤研究所（ZUCI）与浙大医学院（ZJUSM）附属第二医院郑树（1931.9.13~）课题组，研制出中国首台多通道微囊发生器，制备出大小均匀的海藻酸钠微囊。它具有良好通透性、牢固性及与人体高度生物相容性，对人体安全，不会发生排异反应。其体积与人体细胞相仿，可“装载”抗癌物质在血管内随血流达到需治疗的部位。 7月，美国研究人员制造出世界上第一个纳米阀门。阀门孔隙直径仅几纳米，可控制分子进出，阀门开关是人工设计的伦烷分子。科学家设想用它向细胞内输送单个药物分子，实现“精确治疗”。 ，日本神奈川科学院（Kanagawa Academy）研究小组成功进行了使用纳米粒子——“高分子微胶粒”作为核磁共振诊断用造影剂的基础实验。 ，日本大阪府立大学（Osaka City University）研究小组开发出体内微细药物输送系统，通过外部提高温度使药物输送系统在癌细胞位置破碎并发挥作用，达到治癌效果。 4月5日，美国加州大学洛杉矶分校（UCLA）研究人员设计出一种“纳米机器”，它可以储藏、输送抗癌药物并在光的作用下释放药物攻击癌细胞。 ，南非科学与工业研究会（CSIR）研发“基于纳米技术的抗结核病药物释放系统”。将4种目前治疗结核病主流药物按比例混合后，制成了抗结核药物“Rifanano”。 6月，美国华盛顿大学（UW）使用静电纺织技术，将聚己内酯和壳聚糖制成纳米纤维后织成与人体细胞周围的结缔组织质地相似的纳米级复合纤维“壳聚糖聚酯”。这种具备生物特性的人工材料可用于神经修复、心脏移植、肌肉修复等领域。 12月，美国杜克大学医学中心（DUMC）设计出一种新的肿瘤靶向疗法：通过附着在活体肿瘤RNA上的适配分子，直接将药物传送至肿瘤所在位置，以达到治疗效果。 7月，英国牛津大学（Univ Oxford UK）科学家首次开发出一种由“DNA”制造的分子“笼子”，能进入活细胞内部并生存，由此可能带来一种有效的药物递送新方法。 2月，美国麻省理工学院（MIT）微芯片公司历时研究的无线遥控式药物递送微芯片在人体实验中首获成功。] 抗癌药物的体内输送技术，可使抗癌药物成为杀伤癌细胞的精确制导武器。 ②基因靶向抗癌药物 是针对肿瘤基因开发的“靶向药物”。是将肿瘤细胞、基因和细胞传导间产生的酶或基因作为药物攻击靶点，通过与之结合（或类似的其他机制），阻断肿瘤细胞内控制细胞生长、增殖的信号传导通路，从而杀灭肿瘤细胞、阻止其增值。是随着当代分子生物学、细胞生物学发展产生的高科技药物，适合身体虚弱晚期患者使用。 1993年，在美国俄勒冈保健科学大学（OHSU）医学家布莱恩·德鲁克尔（Brian Druker，1955.4.30~）实验室，尼古拉斯·莱登（Nicholas Lydon，1957.2.27~）小组研制出信号转导抑制剂“STI571”（Imatinib，伊马替尼），其成分可特异性靶向杀死“慢性粒细胞白血病”（CML）细胞，1998年临床试验。[2001年5月，瑞士诺华公司（NVS）的“伊马替尼”获“FDA”批准上市，商品名“格列卫”（Glivec）。作为第一代“酪氨酸激酶抑制剂”（TKI），它是基于癌细胞分子作用机理开发的第一个抗癌新药，开创了肿瘤分子靶向治疗时代。它能阻断导致“CML”的突变基因获得疗效，副作用轻微，2002年已在30多国销售。，其治疗的“CML”患者5年生存率95%；，它已被“FDA”批准用于治疗10种癌症。4月，该药在中国专利保护到期后，国内仿制药每12片售价200元左右。，该药纳入医保。] 1994年，中国国家医药管理局生物技术专家委员会柯传奎（1945~）团队发明了独特的“重组人粒细胞集落刺激因子注射液”生产方法，1996年11月11日，中国继美、日之后正式成为生产该药的第3个国家。该药能刺激人体产生大量白细胞，补偿化疗造成的损失。 1996年，上海复旦大学生命科学院（SLSFU）和复旦生物工程有限公司李昌本（1942.6.2 ~）、赵寿元（1931.5~）等找到并改构了人体内一种专门攻击和识别并杀灭癌细胞的“肿瘤坏死因子”（TNF）衍生物，制成注射用重组人肿瘤坏死因子a衍生物“特诺丰注射液”，它保留了“TNF”原有功效，毒副作用降到人体能承受范围。[获得“SFDA”颁发的基因衍生物抗癌新药证书。] 1998年9月，Milennium公司支付4.65亿美元，委托拜耳公司（BAYER）开发225种基因药靶。 [2001年，美国斯隆﹣凯特林癌症中心（MSKCC）查尔斯·索耶斯（Charles Sawyers，1959~）、布莱恩·德鲁克尔和Andreas Hochhaus等发现“BCR﹣ABL”突变是“伊马替尼”耐药原因。 2002年7月，日本批准“表皮生长因子受体”（EGFR）抑制剂“IRESSA”（gefitinib，ZD1839）上市。但到1月31日，日本173名病人的死亡被认为与使用该药物有关。 5月1日。澳大利亚阿斯利康公司（AstraZeneca）生产的“EGFR“抑制剂获准上市，用于治疗曾接受化疗治疗的转移性“非小细胞肺癌”（NSCLC）。 9月，中国第四军医大学生物技术中心历时，研制成功国家一类新药—注射用“重组改构肿瘤坏死因子”。 ，FDA批准第一个用于治疗“NSCLC”的靶向药物TKI“吉非替尼”（Gefitinib，易瑞沙）上市；在中国上市；已在全球治疗210万例患者，证实是一种毒性低和耐受性良好的肺癌治疗药物，对晚期“NSCLC”疗效显着。全球销售额约4亿美元。 1月20日，深圳市赛百诺基因技术（SiBono GenTech）有限公司研制的，中国拥有自主知识产权的重组人p53腺病毒注射液（今又生）获得“SFDA”的准字号生产批文。 11月，“厄洛替尼”（Tarceva，特罗凯）获“FDA”批准上市。它是目前唯一证实能显着延长“NSCLC”患者生存期的“靶向药物”。 10月19日，世界上首例利用“血管内皮抑制素”（Endostatin）开发的抗癌药物—重组人血管内皮抑制素注射液，被“SFDA”批准为生物制品一类新药，使中国在血管抑制剂类抗肿瘤药物研发领域走在世界前列。 1月，“舒尼替尼”（Sutent）获“FDA”批准上市.，用于治疗“伊马替尼”治疗失败或不能耐受的胃肠间质瘤。7月31日在英国上市，1月18日成为第一个被欧盟（EU）批准的“晚期/转移性肾细胞癌”（MRCC）一线用药，也是第一个能选择性地针对多种酪氨酸激酶受体的新型靶向药物。它结合了抗肿瘤血管形成机制和直接抗肿瘤机制，且无毒副反应。到10月1日，其销售额达1.15亿美元。 6月28日，美国百时美施贵宝公司（BMS）研制的第一个口服TKI“达沙替尼”（Dasatinib Tablets）在美国上市。5月在中国上市。 8月，“NVS”生产的第二代TKI“尼洛替尼”（Nilotinib）在瑞士获准上市。它和“达沙替尼”对产生伊马替尼耐药或不能耐受的“CML”患者疗效显着。 ，韩国开发出一种以Wnt信号传导为靶点的广谱抗癌新药“CWP231A”。 ，美国斯隆﹣凯特林癌症中心（MSKCC）开发的“vemurafenib”以及“BMS”研制的“Ipilumumab”抗体药物能减缓肿瘤恶化，显着提高晚期黑色素瘤患者存活率。 ，中国拥有完全自主知识产权的小分子靶向抗癌新药“凯美纳”（盐酸埃克替尼）疗效得到证实。它是以表皮生长因子受体激酶为靶标的新一代靶向抗癌药。 1月27日，“FDA”批准辉瑞公司小分子TKI“阿西替尼”上市，用于其它系统治疗无效的晚期肾癌（RCC）。 ，以酪氨酸激酶为靶点进行药物研发已成为国际上抗肿瘤药物研究的热点。“TKI”在临床上通过抑制肿瘤细胞的损伤修复、使细胞分裂阻滞在G1期、诱导和维持细胞凋亡、抗新生血管形成等多途径实现抗肿瘤效果；其抗癌谱广，已经成为治疗各种癌症的一线用药。中国已有包括国产“埃克替尼”在内的8个“TKI”上市。 ，加拿大玛嘉烈公主癌症基金会（PMCF）和美国加州大学（UC）研发出癌症广谱特效药“Sharpshooter”，在实验室中证明对乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、肺癌、胶质母细胞癌、黑色素瘤、胰腺癌和前列腺癌等具有抑制作用。 ~，全球68种抗癌新药被批准上市，涵盖22种适应症，其中许多药物被批准用于不止一种适应症。，美国FDA批准6种肺癌新药。 抗癌基因药物，已成为治疗癌症的“精确制导武器”，大大提高了癌症治愈率和患者生存时间。 目前，由于缺乏具备自主知识产权的肿瘤靶向药物，导致跨国垄断药企长期实行基因药物在中国独有的高价销售策略，使中国癌症患者付出了沉重代价。~，通过国家谈判，已初步遏制了这一现象。5月1日，中国实际进口抗癌药全部实现零关税。] 在基因靶向抗癌药物研制领域，中国虽已奋起直追，但因基础研究的落伍和急功近利的思想，短期内仍然难以摆脱受制于人的被动局面。③纳米抗癌药物 1994年，中国在阿霉素磁性纳米粒治疗肝癌技术上取得突破性成果，推动了中国纳米生物医药技术发展。 [，美国国立卫生研究院（NIH）启动“肿瘤纳米技术计划”，成立“肿瘤纳米技术联合会”。 9月26日，中科院高能物理研究所（HEP/CAS）和国家纳米科学中心（NCNST）合作建立的“肿瘤纳米技术研究中心”（TJMUCH）在天津揭牌。 10月，美国科学家利用纳米粒子运送具有致命毒素的白喉基因，“以毒攻毒”彻底杀死了胰腺癌细胞。 12月，美国加州大学洛杉矶分校（UCLA）设计出第一种由光驱动的“纳米机器”，“MIT”开发出“纳米背包”，加州大学圣迭戈分校（UCSD）和“MIT”联手研制出的“纳米蠕虫”等，在精确输送药物和癌症诊疗等领域有广泛应用前景。 11月，美国马萨诸塞州“BIND”生物科学公司研发出纳米粒子药物递送系统“BIND014”，直径仅为头发丝1/1 000，可有效避开身体免疫系统递送药物杀死肿瘤细胞。 1月，“UCSD、圣芭芭拉分校（UCSB）以及“MIT”科学家，首次将不同作用的纳米粒子组合成纳米协作系统，这种纳米级的“鸡尾酒疗法”，可同时对血液中的癌变肿瘤进行定位，并释放抗癌药物，达到消灭肿瘤目标。 3月，美国西北大学（NU）生物医学工程师Dean Ho小组设计出“纳米钻石”（“打磨”成8面体结构的2~8纳米的碳颗粒），把化疗药物“阿霉素”接在电中性一面上，另外一面连上能够专门识别肿瘤细胞的分子（如抗体），其它几面保持电性，使其能在水性溶液“打成一片”；然后导入肝癌细胞。肿瘤细胞“吃”了它后，不容易通过细胞离子泵排出，使细胞内药物浓度提高十几倍。“纳米钻石”还发挥了缓释系统作用，降低了药物毒性。 8月，美国北卡罗来纳大学教堂山分校（UNC）文理学院首席化学教授约瑟夫·德西蒙（Joseph M DeSimone，1964.5.16~）小组发现，人体中一种正常的良性转铁蛋白，如与纳米粒子相结合，就能瞄准并杀死癌细胞，而无需负载那些携带化疗药物的粒子。 8月，“UCSB”研究人员让纳米大小、能够对抗疾病的“RNA”分子自我组装成具有治疗效果的生物支架，直径仅13纳米，由短链的寡核苷酸组成。得到的支架除了具有很好的功能扩展性，可制造纳米传感器，还可用作“桥梁”，向人体递送抗病药物。 9月，美国俄亥俄州立大学（OSU）研究人员在纳米弹簧中成功地放置了生物分子，该纳米弹簧在微型反应器中能最大限度地扩张药品同其他物质接触的表面积。它可作为一种高效催化剂载体，大大加快化学反应速度。 ，美国华裔女中学生安吉拉·张（1994~）发现，在化疗药物中加入一种金铁氧化物“纳米粒子”，可直接杀死致癌干细胞，而不伤害健康细胞。 1月4日，埃及科学家借助激光将黄金纳米粒子送入肿瘤所在位置，成功遏制了癌细胞生长，对健康细胞无害。 6月，韩国高丽大学（KRU）化学系李光烈教授团队研发出将抗癌剂添加在纳米造影剂内的技术，可在诊断癌症的同时进行治疗。 ，美国密苏里州立大学（MSU）研究人员开发出一种放射性纳米粒子，能将癌症患者身体任何地方的淋巴癌细胞作为攻击靶子，且不会附着和破坏健康细胞。 ，全球抗癌药物市场销售额396亿美元，比上年增长15%；达800亿美元；＞1 000亿美元。中国抗肿瘤药物市场容量达780~1 000亿元人民币。] 随着纳米技术的进步，在传统抗癌药物使用基础上，纳米药物作为杀灭癌细胞的第3种“精确制导武器”，快速成为抗癌药物研究与发展的亮点与重点。

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