十月红皮杂志推出了肛管癌治疗策略，制定者包括美国M.D.Anderson癌症中心Prajnan Das教授、University of Colorado School ofMedicine Kary Goodman教授等
在过去的几十年里，肛管癌的发病率一直在上升，美国确诊病例8580例，占低位胃肠道恶性肿瘤的17%。多数的肛管癌是鳞状细胞癌(SCC)，大约90%的SCC与人乳头瘤病毒(HPV)有关，大部分由HPV 16型和18型引起。约一半的患者病变局限，三分之一伴有局部淋巴结转移，10%-15%出现远处转移。原发肿瘤的大小和淋巴结或远处转移的存在是预后的决定因素。原发肿瘤>5cm时需要行结肠造口术的风险明显增加、其DFS和OS更差。
该治疗策略是专家对1月1日到10月15日期间Ovid MEDLINE数据库中的相关文献进行全面分析。肛周边缘的表皮样肿瘤
肛周边缘通常定义为从肛门边缘开始的肛周区域，包括肛周皮肤，其半径为从鳞状上皮粘膜与皮肤的交界处开始的5厘米。非常早期(T1N0M0)肛周癌通过局部广泛切除可以取得很好的疗效，类似于皮肤癌的治疗。对于接受局部切除的高分化T1N0型癌，足够的切除范围定义为>1cm。对于切缘不足的病例，若认为边缘阴性切除是可能的，则再次切除是首选的治疗方法。当手术切缘不足时，局部放疗可与5-氟尿嘧啶(5-FU)或卡培他滨或与丝裂霉素C(MMC)合用或不合用。这种情况下单纯放疗的推荐剂量为50-54 Gy/5-6周。对于肿瘤直径＜4厘米或不能/不愿意接受局部切除的患者，单纯放疗可获得满意的局部控制 (局部控制率为86%-95%)。更晚期的肛缘鳞状细胞癌或涉及肛门边缘的病变处置参考肛管癌。
肛管鳞状细胞癌
第八版分期的主要变化是淋巴结分期的修订。由于肛管癌通常不采取手术治疗，因此最佳治疗和预后取决于充分的分期。放疗前女性应行妇科检查以排除同时发生的宫颈恶性肿瘤，男性应筛查阴茎鳞状细胞癌以及其他可能的性传播疾病，包括HIV。育龄妇女治疗前应进行保生育咨询。PET-CT对淋巴结检出的灵敏性和特异性分别为94%和76%。荟萃分析显示，当PET-CT用于协助初始分期时，淋巴结阳性检出率上升21%(95% CI，13-30)，41%的患者TNM分期发生改变。因此在可能的情况下，推荐行PET-CT检查，以协助肿瘤定位。MRI弥散成像有助于显示原发灶和淋巴结的受累情况，与T2加权像相比可提供更多信息。
1外科治疗20世纪70年代前，腹会阴联合切除术（APR）是肛管癌的标准治疗方式。虽然局部切除是非标准治疗，但有时在早期小肿瘤不伴肛门括约肌或淋巴结受累的情况下也可以进行。即使有足够的分期，局部切除后复发的风险仍然很高，因此有必要进行放化疗（CRT），而CRT被认为是治疗肛管癌的标准，无论是否进行局部切除。局部切除可能无法达到疾病的长期控制，但可以在特殊临床条件下获得短期疗效，如患者一般状况较差或严重的合并症无法耐受CRT。在T1-2 N0肛管癌中，R0/1切除联合减量CRT与标准剂量CRT的临床效果相似。
2单纯外照射单纯放疗的疗效已得到充分研究。Touboul等报道了270例T1-T4肛管癌患者采用高达65Gy的单纯放疗，局部控制率在＜ 4cm的肿瘤患者中是90%，在＞4cm的肿瘤中为65%，57%的患者可维持正常的肛门功能。Newman等人报道了类似的结果。尽管单独放疗的结果令人鼓舞，但同步放化疗优于单独放疗。单纯放疗可用于治疗老年患者或那些有或有严重合并症的或I期肛管癌患者。
3单纯放疗VS放化疗同步放化疗优于单纯放疗或根治性手术切除。Bartelink等人报道了欧洲癌症研究与治疗组织(EuropeanOrganization for Research and Treatment of Cancer)的一项研究结果，该研究对T3-T4(任意N)的患者和T1-T2伴淋巴结阳性的患者进行了单纯RT与CRT的比较。结果表明：LC从单纯RT时的55%增加到CRT时的73%，CFS从45%增加到77%。两组之间的5年OS(56%)和晚期毒性没有差异。英国癌症研究协调委员会肛癌癌工作组报告了单纯RT与CRT对T1-T4(任意N)患者的结果，结果显示增加化疗可使局部复发的绝对风险降低25.3%，癌症相关死亡的风险降低12%，结肠造口率降低10%。但CRT前行诱导化疗无明显疗效。
4丝裂霉素的应用Flam等人的研究发现，5-FU和RT中加入MMC优于单纯5-FU和RT, DFS率由51%上升至73%，CFS由9%上升至22%，但MMC的加入增加了G4-5毒性(26% vs 8%)，且OS没有显著差异。 5顺铂的应用为明确CRT期间是否可以用顺铂替代MMC，且CRT之后的维持化疗是否可提高PFS，英国的一项III期肛管癌试验(ACT2)随机纳入940例患者(初诊时46%的患者为T3-T4，32%的患者伴有淋巴结转移，所有患者被随机分为RT 5-FU MMC组或RT 5-FU 顺铂组)。平均随访5.1年，两组临床完全缓解率相似(89.6% vs 90.5%)。CRT后采用维持化疗其PFS无明显提高，但MMC具有更高的3级或4级血液毒性。RTOG 9811中的 649名患者,随机分为5-FU MMC诱导化疗联合RT和5-FU 顺铂诱导化疗联合5-FU 顺铂 RT，最新数据显示,MMC组有着更高的5年DFS (67.8% vs 57.8%，P=0.006)和OS (78.3% vs 70.7%, P=0.026)，且MMC组在局部复发和CFS上倾向于更有利的统计学意义。MMC组与3至4级急性血液毒性相关，但两组的晚期毒性相似。根据目前已有的证据，CRT与5-FU和MMC同时使用仍是标准治疗，但如果患者不能耐受血液学毒性，以顺铂为基础的化疗可以一种替代方案。 6卡培他滨的应用卡培他滨被认为是局部进展期肛管癌中5-FU的合理替代药物。与5-FU每周静脉应用1-5天不同，卡培他滨是每日两次口服（825 mg/m2）。荟萃分析显示卡培他滨的完全缓解率和局部控制率分别为77%到89.1%、79%到94%，疗效与5-FU相当，这与来自英国的一项回顾性研究得出的结论类似。 7表皮生长因子受体抑制剂的应用EGFR在肛管鳞状细胞癌(SCC)中高度过表达，研究表明EGFR表达较不表达的患者相比PFS和OS更差。作为潜在的治疗靶点，EGFR抑制剂的应用目前效果不佳。一项II期临床试验在I-III期肛管鳞癌中西妥昔单抗联合顺铂、5-FU和RT，3年的PFS和OS分别为68%和83%，但4级毒性反应发生率高（32%）且有5%的治疗相关死亡率。因此不推荐西妥昔单抗应用于肛管癌的治疗。 8放疗技术和放疗剂量IMRT的出现提高了肛管癌的治愈率、与传统RT技术相比减少了治疗天数，提高了生存率。IMRT可降低患者的急性放疗反应，从而减少需要中断治疗的患者数量(49%对62%)，且中断时间明显缩短。RTOG 8704和RTOG 9811研究显示总治疗时间＞53天与治疗时间＜53天相比，患者有着接近2倍的局部复发风险。同期加量调强放疗（SIB）较序贯放疗可明显提高治疗效率，缩短治疗时间。肛管癌的最佳放疗剂量尚无定论。根据RTOG 9811研究，对于T1N0期的早期肛管癌患者，需要达到至少45Gy的照射剂量；对于T3-4（任何N）期病变或T2期病变在接受45Gy的照射剂量后出现残留病灶，原发灶局部加量10-14Gy，转移淋巴结总剂量55.8Gy-59.4Gy。多个研究证明超过55.8Gy的照射剂量有着更高的局部控制率。肛管癌容易转移至直肠周围、腹股沟、髂内、髂外淋巴结，约30%的患者可出现淋巴结的转移，因此放疗的靶区范围需要包含上述淋巴引流区。对于小于4 cm的肿瘤，不包括腹股沟区可能是合理的。在一项包含未行腹股沟放疗的119例患者的研究中，91%的患者接受了MMC和5-FU ，在中位随访65个月后，腹股沟的5年复发率在T1为 0%, T2为10%，T3为21%, T4为19%(P=0.034)。类似的研究显示，大于4cm肿瘤的5年腹股沟复发率为21%，而小于4 cm肿瘤的5年腹股沟复发率为2% (P=0.003)。RTOG 9811研究中，腹股沟的选择性剂量为30.6-36Gy，对选择性淋巴结区域行36Gy的照射剂量在既往案例中尚未发现失败案例。RTOG 0529中42Gy/28次或45Gy/25次的放疗剂量未出现淋巴结的复发。 9挽救性治疗CRT后完全缓解的平均时间约为1个月，最长甚至有可能超过8个月。放化疗后的局部复发率在10%到30%之间。若怀疑疾病复发或持续残留病变，应进行重新分期并取活检。需要注意的是,除非发现明显的临床或影像学进展，否则残留病变需在 CRT结束后几个月（即＞26周）进行活检以确保挽救性手术的实施。挽救手术最好采用腹会阴联合切除术APR。复发患者在经过APR手术后的5年生存率为40%-60%，而不手术者的3年OS仅为5%。影响生存的因素包括肿瘤体积的增大、淋巴结转移、根治性切除术的实施和APR术后的复发。对于无法手术的患者，可考虑行再放疗联合/不联合化疗。另外，CT引导下组织间近距离放射治疗已被证明可以获得持久的肿瘤控制和长期生存。症状缓解或消失的平均时间为8个月(5-17个月)。再放疗应该考虑肛门溃疡、出血、狭窄、瘘和坏死的风险。对于那些没有接受过腹股沟放疗而出现腹股沟淋巴结复发的患者，可采用CRT挽救治疗。但是，如果腹股沟放疗后出现再次复发，评估若能手术完全切除则首选腹股沟淋巴结清扫术，若无肛门复发，可避免行APR。
对于复发而不能行手术、再放疗和/或化疗的患者，可考虑行全身治疗。对于PD-L1阳性表达的患者可考虑应用Pembrolizumab。
肛管癌的反应评估目前一般建议在CRT结束后8到12周。回顾性分析来自ACT2试验的114例患者的数据显示，完全临床反应(cCR)在CRT开始后11、18和26周分别为52%、71%和78%。有72%的患者在11周时没有达到cCR但在26周时没有肿瘤的临床证据。第11、18和26周获得cCR的患者的5年OS分别为83%、84%和87%，而在评估1、2、3周时未获得cCR的患者的5年OS分别为72%、59%和46%。总体上，与没有cCR的患者相比，有cCR的患者的PFS更长。以上数据表明，只要没有进展，在开始CRT后至少26周评估肿瘤有无cCR是需要慎重考虑的，以避免对反应慢的患者进行不必要的抢救手术。 10未来的方向免疫治疗的地位：肛门鳞状细胞癌患者PD-L1的表达在46%-56%之间，其与更差的PFS和OS相关。临床试验“Nivolumab在高风险II-IIIB肛管癌联合治疗后的应用(NCT03233711)”正在进行中，旨在明确免疫治疗在肛管癌治疗中的作用。放疗剂量的个体化：目前肛管癌的最佳剂量研究是一个热点领域，来自英国的3项临床试验（ACT3、ACT4、ACT5）作为“肛管癌个体化放疗研究”的一部分，对低危、中危和高危肛管癌的最佳剂量进行了研究，其研究终点均为局部失败率。对于早期肿瘤，正在考虑剂量递减研究。即将开始的EA2132是针对早期肛管鳞癌的一项II期随机试验，目的是为了研究降低治疗强度的CRT可否达到85%的2年疾病控制。ACT3是一项非随机的II期临床试验，对于已行局部切除的T1N0肛缘肿瘤患者，切缘＞1mm接受单纯手术和切缘＜1mm接受手术联合CRT可否达到可接受的低复发率。对于中危的肛缘癌或肛管癌（T2≤4cm和N0）的患者，ACT4是一项随机的II期临床试验，PTV肛门和PTV选择性淋巴结剂量在标准剂量组分别采用50.4Gy/28次和40.0Gy/28次，在减量组分别采用41.4Gy/23次和34.5Gy/23次，并同步使用MMC和卡培他滨。该项临床试验的目的是获得满意疾病控制率的同时降低治疗毒性。对于高危疾病（T3或T4或N ），ACT5是一项随机的II/III期临床试验，对更加标准剂量的CRT（53.2 Gy/28次）与2种加量的CRT（58.8Gy/28次和61.6Gy/28次）进行了比较。
结论
1.对于非转移性肛管癌，强烈推荐放疗联合同步5-FU和MMC为标准治疗，口服卡培他滨可作为5-FU的一种替代治疗；
2.不推荐诱导化疗；
3.强烈推荐原发灶的放疗剂量为50-59.4Gy；
4.IMRT优于适形放疗，因此强烈推荐；
5.局部晚期患者推荐采用SIB-IMRT；
6.强烈推荐治疗结束8周后开始进行疗效评估，由于CRT开始后的26周出现临床缓解普遍，因此不推荐在此期间对稳定或正在退缩的疾病重新取活检；
7.强烈推荐腹会阴联合切除术APR作为挽救性治疗手段。
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