根据 Cedars-Sinai Cancer 的最新研究，随着男性年龄的增长，他们的一些细胞会失去使他们成为生物学上的男性的东西——Y 染色体，而这种损失会阻碍身体对抗癌症的能力。
这项研究今天发表在领先的科学杂志《自然》上，发现 Y 染色体的丢失有助于癌细胞逃避人体的免疫系统。男性衰老过程的这种常见影响会导致侵袭性膀胱癌，但不知何故也使这种疾病更容易受到免疫检查点抑制剂的标准治疗的影响，并且对这种疾病更敏感。
根据他们的研究，研究人员正在开发一种针对肿瘤中 Y 染色体缺失的测试，目的是帮助临床医生为男性膀胱癌患者制定免疫检查点抑制剂治疗方案。
“这项研究首次在 Y 染色体缺失与免疫系统对癌症的反应之间建立了前所未有的联系，”第一阶段杰出癌症中心 Cedars-Sinai 癌症中心主任 Dan Theodorescu 博士说。该出版物的主席和通讯作者，发起了这项研究。“我们发现 Y 染色体的缺失使得膀胱癌细胞能够逃避免疫系统并非常活跃地生长。”
该研究的主要合作者还包括俄亥俄州立大学综合癌症中心詹姆斯癌症医院和索洛夫研究所的博士后研究员 Johanna Schafer 以及医学肿瘤学家和免疫学家李子海博士。
在人类中，每个细胞通常有一对性染色体；男性有一条X染色体和一条Y染色体，而女性有两条X染色体。在男性中，在多种癌症类型中都观察到 Y 染色体缺失，其中包括 10%-40% 的膀胱癌。Y染色体的缺失也与心脏病和阿尔茨海默病有关。
Y 染色体包含某些基因的蓝图。根据这些基因在膀胱内壁正常细胞中的表达方式，研究人员开发了一种评分系统来衡量癌症中 Y 染色体的丢失情况。
研究人员随后审查了两组男性的数据。一组患有肌肉浸润性膀胱癌并切除了膀胱，但未接受免疫检查点抑制剂治疗。另一组参加临床试验并接受免疫检查点抑制剂治疗。他们发现，第一组 Y 染色体缺失的患者预后较差，而后者的总体生存率要好得多。
为了确定发生这种情况的原因，研究人员接下来比较了实验室小鼠膀胱癌细胞的生长速度。
研究人员在培养皿中培养癌细胞，其中细胞没有暴露于免疫细胞。研究人员还在缺少一种称为 T 细胞的免疫细胞的小鼠中培养了患病细胞。在这两种情况下，有和没有 Y 染色体的肿瘤都以相同的速度生长。
在免疫系统完整的小鼠中，缺乏 Y 染色体的肿瘤生长速度比具有完整 Y 染色体的肿瘤快得多。
Theodorescu 说：“事实上，我们只有在免疫系统发挥作用时才能看到生长速度的差异，这是膀胱癌‘Y 丢失’效应的关键。”“这些结果意味着，当细胞失去 Y 染色体时，它们会耗尽 T 细胞。如果没有 T 细胞来对抗癌症，肿瘤就会急剧生长。”
根据从人类患者和实验室小鼠身上获得的结果，Theodorescu 和他的团队还得出结论，缺失 Y 染色体的肿瘤虽然更具侵袭性，但也更容易受到免疫检查点抑制剂的影响和反应。这种疗法是当今患者可用的两种主要膀胱癌治疗方法之一，它可以逆转 T 细胞的耗竭，并使人体的免疫系统能够对抗癌症。
“幸运的是，这种侵袭性癌症有一个致命弱点，因为它比具有完整 Y 染色体的癌症对免疫检查点抑制剂更敏感，”Cedars-Sinai 癌症中心副教授、共同第一人 Hany Abdel-Hafiz 博士说。该研究的作者是 Schafer 和 Cedars-Sinai 的研究生物信息学家 Xingyu Chen。
Theodorescu 说，尚未发表的初步数据显示，Y 染色体的缺失也会使前列腺癌更具侵袭性。
“我们的研究人员推测，Y 染色体的丢失是肿瘤细胞为逃避免疫系统并在多个器官中生存而开发的一种适应性策略，”学术事务执行副总裁兼医学院院长 Shlomo Melmed, MB, ChB 说。 Cedars-Sinai 的教师。“这一令人兴奋的进展增加了我们对癌症生物学的基本了解，并可能对未来的癌症治疗产生深远的影响。”
需要进一步的工作来帮助研究人员了解 Y 染色体缺失和 T 细胞耗竭之间的遗传联系。
“如果我们能够理解这些机制，我们就可以防止 T 细胞耗竭，”Theodorescu 说。“检查点抑制剂可以部分逆转 T 细胞耗竭，但如果我们能够从一开始就阻止它的发生，那么就有很大潜力改善患者的治疗结果。”
Theodorescu 表示，虽然女性没有 Y 染色体，但这些发现也可能对她们产生影响。Y 染色体在 X 染色体上包含一组相关基因，称为旁系同源基因，这些基因可能在女性和男性中发挥作用。需要进行更多研究来确定该角色可能是什么。
Theodorescu 说：“对 Y 染色体缺失重要性的认识将激发人们对将性别视为人类生物学所有科学研究中的一个变量的重要性的讨论。”“我们在这里提供的基本新知识可以解释为什么某些癌症在男性或女性中更严重，以及如何最好地治疗它们。它还说明 Y 染色体不仅仅决定人类的生物性别。”
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