纯代谢冲上Nature不是幻想 蛋氨酸饮食可影响小鼠癌症预后 同样可影响人体代谢

百趣代谢组学文献分享一篇题名 "Dietary methionine influences therapy in mouse cancer models and alters human metabolism"，发表在Nature。文章是做的纯代谢研究（饮食影响癌症和代谢）。纯代谢冲上Nature，这篇文章是怎么做到的呢？那接下来大家就跟随小编一起来瞧瞧吧！

研究背景

我们经常会听到人们说病从口入，这其实反映的是饮食对人体代谢的影响。在临床上饮食干预通常用于辅助治疗代谢病因方面的疾病，如生酮饮食、低脂饮食等。但饮食影响癌症预后的原理还不是很明确。百趣代谢组学文献分享，已经确定的是，利用药物或辐射来靶向代谢途径有时可以导致控制的治疗结果。然而，饮食通过影响循环代谢物的水平来改变肿瘤的代谢途径和影响治疗结果的程度，还大部分是未知的。且目前还不清楚特定的饮食干预是否会影响标准癌症治疗中所针对的代谢途径。对癌症进行特定饮食干预的一种可能性是限制蛋氨酸（又称甲硫氨酸）的摄入，蛋氨酸是一碳代谢中的一种必需氨基酸，且蛋氨酸是在人血浆中发现的最易变的代谢物，由于其在一碳代谢中的位置，决定它具有多种功能。

已有研究显示，低蛋氨酸饮食可延长寿命并改善代谢健康。一碳代谢是5-氟尿嘧啶（5-FU）化疗、放疗等一线癌症的靶点，在氧化还原和核苷酸代谢中发挥重要作用。

研究成果

蛋氨酸限制饮食迅速而特异性地改变了蛋氨酸和硫的代谢并抑制了肿瘤的生长

作者首先将C57BL/6J雄鼠随机分为对照饮食组（0.86%蛋氨酸，w/w）和蛋氨酸限制饮食组（0.12%蛋氨酸，w/w），然后分不同时间点取小鼠血浆做代谢组学检测（图1a）。百趣代谢组学文献分享，利用奇异值分解（图1b）研究代谢动力学，并研究了蛋氨酸和硫代谢的协同变化（图1b, c）。结果发现限制蛋氨酸摄入在两天内降低了蛋氨酸相关代谢物的水平，并且这些水平在整个干预期间基本保持不变（图1d）。

图1

鉴于观察到的这些快速而具体的影响，作者又在一系列与一碳代谢相关的临床前设置中评估蛋氨酸限制的影响。百趣代谢组学文献分享，作者使用了两种RAS基因驱动的结直肠癌患者来源的异种移植（PDX）模型，其中一种（命名为CRC119）携带KRAS（G12A）突变，另一种（命名为CRC240）携带NRAS（Q61K）突变。

当肿瘤生长到一定大小时（治疗环境设置）或在接种前两周（预防环境设置），给予小鼠对照饮食或蛋氨酸限制饮食（图1e）。发现蛋氨酸限制对CRC119肿瘤和CRC240肿瘤的生长都有抑制作用（图1f）。为了深入了解代谢方面的变化情况，作者分析了肿瘤、血浆和肝脏的代谢物，发现在每种情况下，限制蛋氨酸都会改变蛋氨酸和硫相关的代谢（图2c-e）。

图2

蛋氨酸限制使大肠癌的PDX模型对5-FU化疗敏感

5-FU以胸苷酸合成酶为靶点，是治疗结直肠癌的一线化疗药物，但其疗效一般（约60-65%）。百趣代谢组学文献分享，因此，作者在CRC119模型中测试了蛋氨酸限制是否能与5-FU协同作用（图3a）。给予小鼠可耐受的低剂量5-FU，发现5-FU单独作用对肿瘤生长没有影响（图3b）。蛋氨酸限制与5-FU协同治疗，会明显抑制肿瘤生长，最显著的是，与5-FU和蛋氨酸限制的作用机制相关的核苷酸代谢和氧化还原状态的变化（图3b-d）。因此，蛋氨酸限制与5-FU协同作用，抑制结直肠癌肿瘤的生长，扰乱核苷酸代谢和氧化还原平衡。

接下来，作者在蛋氨酸限制、5-FU或两者同时存在的情况下，向CRC119细胞和HCT116大肠癌细胞中补充了与蛋氨酸代谢相关的营养物质（图3e）（蓝色标记的为添加的代谢物）。百趣代谢组学文献分享，发现核苷和N -乙酰半胱氨酸(NAC)，以及相关的补充物，在CRC119细胞中，无论是否经过5-FU处理，都部分缓解了蛋氨酸限制引起的细胞增殖抑制（图3f）。

使用带有13C标记的丝氨酸（U-13C-serine）发现，限制蛋氨酸和5-FU导致5-FU引起的[M + 1] dTTP进一步降低，而增加[M + 1]蛋氨酸（图3g, h）。因此，限制蛋氨酸和5- FU处理之间的协同效应至少部分是由于蛋氨酸合成的增加，它与dTMP合成的丝氨酸衍生的一个碳单元5,10-甲基四氢叶酸盐竞争。由这些数据得出，破坏核苷酸代谢和氧化还原平衡有助于由蛋氨酸限制诱导的细胞增殖抑制。

图3

蛋氨酸限制使RAS驱动的自发性肉瘤小鼠模型对放射敏感

为了进一步探索饮食限制蛋氨酸的治疗潜力和相关机制，作者采用了一种自体生长的软组织肉瘤耐辐射小鼠模型。FSF-KrasG12D/+;Trp53FRT/FRT小鼠肌内注射表达FlpO重组酶的腺病毒后2 ~ 3个月内诱导肢体肉瘤（图4a）。百趣代谢组学文献分享，发现，蛋氨酸限制下的局部放射（20 Gy）可以减少肿瘤的生长，使肿瘤的生长时间延长三倍，从平均17.48天延长到26.57天（图4c），这与已知的放疗增敏剂的效果相当。且观察到核苷酸和氧化还原相关代谢的破坏，这可能是蛋氨酸限制与放疗联合作用的结果（图4d，e）。

图4

蛋氨酸限制在人体饮食中的研究

那么蛋氨酸限制饮食是否会同样影响健康人体的代谢呢？

最后作者招募了6名健康的中年人，让他们吃低蛋氨酸的食物（约2.92 mg/kg每天），相当于每日蛋氨酸摄入量减少83%，持续3周（图5a）。研究发现，蛋氨酸限制可重复地抑制蛋氨酸水平和改变循环代谢，其中半胱氨酸和蛋氨酸代谢是改变最多的代谢途径（图5b）。百趣代谢组学文献分享，蛋氨酸限制减少了所有受试者的N -乙酰半胱氨酸（NAC）和谷胱甘肽，并影响了与甲基化、核苷酸代谢、三羧酸循环和氨基酸代谢相关的代谢物（图5b, c）。且健康人血浆蛋氨酸相关代谢物与所有小鼠模型的代谢物高度相关（图5d），表明人与小鼠对蛋氨酸限制的反应是相似的。

图5

文章结论

总之，该研究表明，低蛋氨酸饮食可以在小鼠和人类中诱导快速和特异的代谢谱，而这种代谢谱可在临床环境中被诱导。百趣代谢组学文献分享，通过用蛋氨酸限制破坏一碳代谢的通量主链，会产生涉及氧化还原和核苷酸代谢的脆弱性，并且可以通过针对癌症代谢这些方面的其他疗法（本研究采用放疗法和抗代谢药物化疗法）加以利用（图5e）。

小趣结语：以上就是该文章的主要研究结果啦，所以大家看出来该研究就做了个代谢组就冲上了《Nature》的奥秘了吗？

小趣觉得，首先，作者的研究思路是比较清晰的，且是环环相扣的关系。百趣代谢组学文献分享，作者先通过低蛋氨酸饮食对小鼠的代谢影响靶向了低蛋氨酸影响的代谢物及代谢途径；再紧接着研究了低蛋氨酸饮食对小鼠肿瘤模型代谢的影响及相关代谢物的变化情况；因为饮食疗法通常会与临床一线治疗法相结合，所以作者也结合了临床上对肿瘤的化疗和放疗方法，验证低蛋氨酸饮食是否能起到协同作用的效果；最后结合了人体试验，验证低蛋氨酸饮食对人体代谢的影响是否与小鼠体内是一致的。

其次，应该是在数据分析上做的比较全面了，虽然没有大量的样本数，也没有结合多组学，但作者将代谢组的数据得到了深入的挖掘，总结了低蛋氨酸饮食靶向的代谢物种类及代谢途径，对应用于临床具有切实的理论基础。

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