Molecular Cell｜上海药物所揭示KRAS突变肿瘤的分子分型和精准治疗新策略

8月9日，中国科学院上海药物研究所谭敏佳研究员和黄敏研究员团队合作在Molecular Cell杂志上在线发表了题为《A proteomic and phosphoproteomic landscape of KRAS mutant cancers identifies combination therapies》的研究成果。

该研究揭示了KRAS突变肿瘤的分子分型和精准治疗新策略。

KRAS是人类恶性肿瘤中突变率最高的致癌基因之一，约占所有肿瘤患者的15%~20%，是肺癌、结直肠癌、胰腺癌等高死亡率肿瘤的重要癌驱动基因。KRAS突变肿瘤的治疗在肿瘤研究领域一直备受关注，然而，由于KRAS蛋白自身的难靶向性和下游信号通路的复杂代偿及反馈调节效应，目前针对KRAS突变肿瘤的精准治疗仍面临极大挑战。

KRAS突变通过持续激活细胞内的大量磷酸化信号转导通路，促进肿瘤发生发展。在KRAS突变的基因背景下，全景描绘肿瘤的蛋白质组和磷酸化修饰信号通路，有望带来KRAS突变肿瘤的分子分型的研究突破，并指导发现精准治疗新策略。

基于上述研究策略，该研究对不同组织来源的43株KRAS突变肿瘤细胞进行了系统的蛋白质组学和磷酸化修饰组学解析。通过整合基因组-蛋白质组-磷酸化蛋白质组学数据，将KRAS突变细胞分为三个具有不同生物学特征的亚型，并进一步实现了对大规模临床肿瘤样本的分子分型，证实了分子分型与KRAS突变肿瘤患者预后密切相关，具有显著的临床意义。

在精准分型的基础上，此项研究继续深入探索了KRAS突变肿瘤的潜在治疗靶标、治疗药物及药效生物标志物。更有意义的是，该工作通过蛋白磷酸化组学和药敏数据的整合分析，首次提出了基于“信号通路互补策略”的联合用药预测方法，据此发现了一系列潜在的具有协同抗肿瘤作用的药物联用组合。研究人员进一步结合贴近临床的肿瘤研究模型，通过大量体内外研究，证实了联合抑制组蛋白甲基转移酶DOT1L和磷酸酶SHP2能协同治疗KRAS突变肿瘤，特别是对恶性程度最高的肿瘤亚型效果显著。

基于多组学的KRAS突变肿瘤分子分型和精准治疗新策略

该研究突破了当前分子分型研究主要依赖于基因组的研究局限，揭示了KRAS突变肿瘤在蛋白质组和磷酸化组层面的分子特征，发现了亚型特异性的精准治疗新策略，为深入理解KRAS突变肿瘤的异质性、实现精准治疗提出了创新性思路。

该研究论文的第一作者为上海药物所博士研究生刘志伟和刘璎珞，谭敏佳研究员和黄敏研究员为本论文共同通讯作者。

该研究得到了军事科学院国家蛋白质科学中心贺福初院士和上海交通大学李婧教授的指导和帮助。

该工作得到了国家自然科学基金委创新群体、基金委重大研究计划、中科院战略先导、科技部中国人类蛋白质组学计划草图等项目的资助。

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/10.1016/j.molcel..07.021

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