肾细胞癌(renalcellcarcinoma,RCC)是泌尿系统多见的恶性肿瘤之一,长时刻危害着人类健康。近十年来,对肾细胞癌的分子生物学研讨取得了长足的开展,使咱们对肾细胞癌有了更深入的知道。这篇文章就肾细胞癌各种病理分型的分子生物学研讨开展进行总述。
1肾细胞癌发作的分子生物机制
肾癌的发作开展是多阶段、多步骤的进程,包含癌基因激活和抑癌基因(tumorsuppressorgene,TSG)失活在内的一系列遗传学改动。抑癌基因的缺失或失活是肿瘤发作开展进程中首要的分子事情之一。肿瘤常在抑癌基因位点呈现染色体基因缺失,表现为等位基因杂合性缺失(lossofheterozygosity,LOH),经过检查剖析肿瘤LOH及其规律,可在染色体必定规模内发现肿瘤的抑癌基因及易感基因。为了能较全面的了解致使肾细胞癌发作开展的要害分子事情,纷歧样专家对肾细胞癌全基因组进行了纷歧样的研讨,发现肾细胞癌发作高频率LOH首要见于以下几个染色体:3p、5q、8p、9p、10q、14q、17和18q染色体。
1.13号染色体:3号染色体短臂的有些缺失是肾癌基因改动中的高发事情。其间定坐落3p25-26的VHL抑癌基因被以为是这些基因改动的首要方针。在曾经的研讨中,VHL在肾通明细胞癌(cc-RCC)中的失活机制首要为等位基因缺失和骤变,DNA超甲基化很罕见。刘宁等使用PCR限制性片段长度多态性法对3号染色体上的VHL基因的两个单核苷酸多态性位点进行检查来剖析VHL基因的杂合性缺失失状况,发现,42%(8/19)发作VHL基因LOH,并未发现VHL基因失活与肿瘤的分期、分级存在联系。
有杂合性缺失研讨显现,有也许在染色体3p上存在别的的RCC有关抑癌基因。定坐落染色体3p14.2上包含最多见的FRA3B脆性位点的FHIT基因作为候选抑癌基因日益遭到重视。Velickovic等经过选择性的检查FHIT区域的LOH发作状况以为这个基因在ccRCC的开展进程中起到很首要的效果。而且发如今cc-RCC中染色体3p的LOH发作率达76%。Farkas等对88例肾细胞癌病例进行LOH研讨,选择了3p14.2-p25规模内16个位点选用PCR技能进行LOH剖析,成果显现VHL基因和FHIT基因区域,通明细胞癌的LOH发作率高达96%,而乳头状细胞癌和嫌色细胞癌仅为10%和18%,而且LOH的发作率与肿瘤巨细、分期、分级无关。然后以为VHL和FHIT的等位基因缺失是肿瘤发作的前期事情。
1.25号染色体:1986年APC基因初次在一位患有息肉病及多种其它先天性变形病人的5号染色体长臂片段先天性中心缺失中得到证明,切当的基因位点随后由定位克隆确定。Pecina-SlausN等使用相对外显子11和15的特别寡核苷酸引物对36例肾细胞癌病例进行限制性片段长度多态性的检查,了解与APC基因有关的LOH状况,并一起检查APC蛋白的表达状况。研讨发现36例样本中有33例为信息性病例,其间有17例呈现LOH,而且LOH的发作与年纪以及肿瘤的TNM分期呈正有关。但并不是一切呈现LOH的病例都有APC蛋白的表达。然后以为APC基因与肿瘤的开展有着密切联系,也许不是肿瘤发作的前期事情。
1.38号、9号染色体:Presti等专家对72例肾通明细胞癌进行LOH测定,并将LOH作为临床预后目标的评估,他们选择了3p,8p,9p,14q四个纷歧样的染色体,在每个染色体上选择两对引物,成果显现8p、9p的LOH发作率与肿瘤复发率正有关。由此估测8p、9p的LOH可作为判断部分开展型肾癌预后的一个目标。
这些年很多专家在多种肿瘤,如肺癌、食管癌、黑色素、胃癌、成神经细胞瘤等研讨中均发现,9号染色体常呈现较高频率的LOH,所以估测9号染色体上存在不止一个与这些肿瘤的发作有关的抑癌基因。Fukunaqa等使用荧光多重PCR技能对比提取自肿瘤组织和对应的外周血液样本中的DNA,经过对9号染色体上的13个位点进行剖析,发现109例肾细胞癌中27例最少有一个位点呈现LOH,其间最高发作率呈如今PTCH基因地点的9P22区域。而Sanz-casla等对40例单发肾细胞癌病例一起进行p16基因邻近染色体9p21区域的LOH和p16基因启动子超甲基化的检查,呈现LOH的为9例,超甲基化的为8例但是两者之间没有必然联系由此估测p16基因的失活和别的不知道的抑癌基因一起参加肾细胞癌的发病机制。Grady则经过对60例肾细胞癌病例进行9号染色体上的16个微卫星位点的LOH剖析,60例样本中最少一个位点呈现LOH的为44例,首要缺失区域呈如今坐落9p21的DS171、D9S1749和DS270上。有46%的病例在9q32-9q33呈现LOH,在这一区域的D9S170位点LOH发作率达22%,研讨以为除了在9p21邻近的p16候选抑癌基因外,在9p21以及9q32-9q33邻近很有也许存在其它的抑癌基因。
1.410号染色体：Velickovic等对10号染色体上与PTEN/MMAC1抑癌基因有关的7个微卫星符号物LOH发作率进行剖析，其间肾通明细胞癌的LOH发作率为37.5%，乳头状细胞癌为29.7%，嫌色细胞癌为87.5%，且LOH发作率与肿瘤的分期、分级和生存率有关，而且以为双等位基因失活的发作多由非点骤变畸变致使。
1.514号染色体：Kaku等对染色体14q24-31区域的7个微卫星位点进行研讨，发现42例信息性病例中23例(54.8%)呈现LOH，并发现LOH发作最遍及的区域坐落D14S67邻近的2-Mb规模，且LOH的发作率与肿瘤分期呈正有关。相同Alimov等使用2个RFLP位点对45例肾细胞癌病人进行研讨，发现45例信息性病例中17例(38%)在染色体14q31-q32.2上呈现LOH，而且LOH的发作率与肿瘤的分级和低生存率正有关。而Gallou等的试验则将14q上的遍及缺失区域定坐落D14S281到D14S277之间。别的有专家对130例肾通明细胞癌病例选用D14S588、D14S617、GATA136B01三个位点进行LOH剖析，数据显现LOH发作率与肿瘤巨细、组织学分级、成长速度以及致死率呈正有关。
以上关于14q染色体的LOH研讨均显现与肿瘤的分级和低生存率呈正有关联系，标明肿瘤的14qLOH很也许与肿瘤的侵袭开展有关。
1.617号染色体：p53基因坐落17p13.1上，具有反式激活功用和广谱抑癌效果，与多种恶性肿瘤的发作、开展及预后有关。因而研讨染色体17p上TP53位点的LOH状况关于提醒P53在肿瘤发作进程中表现的效果含义严重。在29例肾细胞癌中，W.M.L.报导了关于P53的杂合性缺失为48%(14/29)，并经过序列测定确认单链构象多态性而发现了有11例呈现骤变。Ogawa等使用p53基因邻近的5个多态性探对于48例肾癌进行研讨，发现染色体17p的等位基因缺失率为17%(6/36)，而且染色体17p的等位基因缺失与肿瘤分期无切当有关性。别的研讨者发如今17号染色体上还存在着其它LOH发作区域。Khoo等对BHD基因区域的2个微卫星位点D17S740和D17S2196进行检查，28例肾细胞癌中10例(36%)呈现LOH，其间6例嫌色细胞癌中2例(33%)呈现LOH，6例乳头状细胞癌中呈现5例(83%)，通明细胞癌12例呈现3例(25%)。并估测BHD基因也许在肾脏肿瘤的发作开展中起首要效果。而Simon-kayser等对处于17q11到17q23之间的7个微卫星符号物进行检查，15例乳头状肾细胞癌中14例为信息性病例7例呈现LOH。发作频率最高的为与FBXO47候选抑癌基因有关的D17s250位点。
1.718号染色体：Hirata等对126例肾通明细胞癌病例进行研讨，经过对染色体18q上的9个微卫星位点试验，发现24例(19%)发作LOH，LOH最高发作率呈如今DCC基因地点的18q21.3区域，并发现LOH的发作率与性别、肿瘤分期、分级、等参数无关。以为DCC和SMAD4也许做为候选抑癌基因与肾通明细胞癌的发作有关。 2肾细胞癌的病理分型与分子生物学机制
1997年世界抗癌联盟(UICC)和美国癌症联合委员会(AJCC)依据已知基因改动以及肿瘤细胞起源，并联系肿瘤细胞形状特点将肾癌分为通明细胞癌(clearcellrenalcellcarcinoma)、乳头状肾细胞癌(papillaryrenalcellcarcinoma)、嫌色细胞癌(chromophoberenalcellcarcinoma)和调集管癌(carcinomaofthecollectingducts)4种基本形式。约有4%~5%肾癌细胞形状及遗传学改动纷歧，细胞成分稠浊或有未辨认的细胞成分，此类肿瘤归为未分类肾细胞癌(renalcellcarcinoma，unclassified)，有待往后进一步研讨。因为在各型肾癌组织中都可见到细胞质中富含嗜酸颗粒或梭形细胞成分，所以在新分类中取消了颗粒细胞癌和肉瘤样癌。
肾通明细胞癌或称为传统的肾细胞癌或非乳头状肾癌，约占70%~80%，是最多见的病理类型，起源于肾近曲小管。已清晰的遗传学改动是以3p缺失、VHL基因骤变、甲基化或缺失为特征，此外尚有不十分清晰的改动。综合国内外文献报导，多见的染色体缺失区域包含4q、6q、9p、13q、Xq、8p，多见的染色体扩增区域包含5q、9q、17p、17q。Jiang等使用分枝树模型及时刻树模型对肾癌对比基因组杂交数据进行剖析后以为通明细胞癌最少也许分为两个亚型，一型伴有-6、+17p、+17q，另一型伴有-9p、-13q、-18q。-4q是通明细胞癌开展进程中除-3p外的另一首要前期事情，-8q多呈如今搬运灶中，是原发性通明细胞癌的一个晚期事情，9p、13q上也许存在与肾癌开展有关的抑癌基因。
乳头状肾细胞癌或称为嗜色肾细胞癌或肾小管乳头状癌，约占10%一15%，是第二多见的肾恶性肿瘤，也许起源于肾近曲小管。遗传学上，以Y染色体丢掉、7号染色体和17号染色体的三倍体或四倍体反常为特征，此外较典型的分子遗传学反常尚有C-MET基因活化、+12q、+16q、+20q、-1P、-4q、-6q、-9p、-13q、-xp、-xq、-Y等。Delahunt和Eble在1997年使用免疫组化办法剖析91例乳头状肾细胞癌，依据形状学改动分为2型，1型乳头状肾细胞癌光学显微镜下呈乳头管状构造，被覆小细胞，富含卵圆形小细胞核，核仁不明显，胞质少、灰白。2型乳头状肾细胞癌为乳头状构造，被覆丰厚嗜酸性胞质的大细胞，富含大球形细胞核。剖析成果显现：7号染色体和17号染色体倍体反常多见于乳头状肾细胞癌1型，而-Xp常提示预后不良。与通明细胞癌对比，乳头状肾细胞癌的多灶性或双肾癌更多见。
嫌色细胞肾细胞癌约占5%，起源于肾调集小管暗细胞。遗传学以多个染色体丢掉和单倍体为特征，LOH常发作在1、2、6、10、13、17或21号染色体。
肾调集管癌罕见，起源于肾髓质或肾的中心区调集管上皮，遗传学上的改动无一致形式，以染色体18、21和Y染色体单体丢掉以及染色体7、12、17、20的多倍体反常较多见。
跟着荧光原位杂交(FISH)、对比基因组杂交GH)、单链构象多态性(SSCP)剖析、cDNA及组织阵列等分子生物学技能的开展，染色体位点的反常现已能精确检出，并依据肾癌的特征性遗传学改动行分型。Wilhelm等使用阵列对比基因组杂交技能对40例肾肿瘤(通明细胞癌16例，乳头状癌13例，嫌色细胞癌5例，嗜酸细胞瘤6例)及2例正常肾组织进行检查。杂交成果使主动图画剖析，依据遗传学的改动对肿瘤进行分类，精确率达98%。
综上所述，分子生物学的研讨开展为肾细胞癌发作机制的清晰以及确诊、辨别确诊、病理分型以及进一步的亚型分类、预后断定开创了一个新领域，也为将来的基因治疗奠定了基础，肿瘤生物学符号物也将为肿瘤的个体化治疗供给协助。
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