原发灶不明头颈部鳞癌的治疗-ASCO指南解读

，JCO杂志，美国临床肿瘤学会召集了肿瘤内科、外科、放疗科、放射科、病理科等专业代表组成一个专家小组，检索了从至间发表的系统评价、荟萃分析、随机对照试验以及前瞻性和回顾性比较观察性研究，共100项，专家组使用文献中的证据和一些非正式共识制定了基于循证医学的临床指南，为临床医生和其他需要健康帮助的人提供关于原发灶不明头颈部鳞癌（SCCUP）诊断和治疗的建议。

该指南围绕以下四个问题构建：1、对颈部包块疑似恶性的患者如何进行术前评估？2、SCCUP合适的手术诊疗程序？3、颈部手术治疗的方案如何选择，有哪些注意事项？4、SCCUP放射治疗和全身系统治疗的注意事项？此推送重点解读一下关于SCCUP放射治疗和全身系统治疗的建议。放射治疗推荐4.1：放射治疗或同步放化疗作为首选治疗方案的原发灶不明癌（CUP）患者应接受对颈部转移淋巴结及颈部有微小病变风险的区域、在解剖上有隐匿性原发灶发生风险的粘膜区域进行治疗。治疗的具体范围将取决于患者在完成所有检查后的临床病理表现。（类型：基于证据，利大于弊；证据质量：中等；推荐强度：强）。文献综述和临床解读： 很少有前瞻性随机对照的文献评价基于放疗为主的SCCUP患者的治疗方案。众多回顾性研究报道了放疗联合或不联合同步全身化疗成功治疗SCCUP，上述治疗方法在NCCN指南中被作为一种治疗选择。在过去的几十年中，随着放射治疗技术的稳步发展，SCCUP患者放疗靶区体积在减小，这在不影响临床疗效的情况下降低了毒副反应。既往标准治疗使用二维照射技术建议靶区包含可能存在隐匿原发灶风险的所有粘膜，包括鼻咽、口咽、下咽和喉。如此大的靶区范围接受中等剂量放疗使患者发生远期毒性反应的风险增加，例如颅神经麻痹，严重的口腔干燥，吞咽困难，喉功能障碍，下咽狭窄和食管狭窄。从二维照射技术过渡到三维适形技术，再到最后的IMRT，使放射线能够集中在高危粘膜表面，同时减少了对正常组织的照射剂量。 除了放疗技术上的进步外，通过手术和病理结果的数据还可以进一步降低毒性。文献报道，大约90％之前诊为原发肿瘤不明的原发灶位于口咽1。另外研究报道，在非亚洲患者，放疗仅包括口咽粘膜，避开喉、下咽和鼻咽粘膜，可以取得非常好的疾病控制2，3。研究已经证实，HPV/p16阳性与口咽癌的发生密切相关，如果转移淋巴结检测到HPV或p16阳性，这为靶区仅包含口咽提供了更强有力证据。对于单侧颈部淋巴结转移的原发灶不明的患者应避免照射对侧扁桃体，因为对侧或双侧隐匿性扁桃体癌一侧颈部淋巴结转移的发生率较低。推荐4.2：对单侧淋巴结转移（AJCC第八版N1）HPV相关SCCUP患者行放射治疗时，患者应接受转移淋巴结和推测可能为原发灶的同侧扁桃体床、同侧软腭及整个舌根粘膜的范围，肿瘤放射科医生可根据先前的手术诊断（见推荐2.2）修正上述范围（推荐类型：基于证据，利大于弊；证据质量：中等；推荐强度：中等）。注：对没有行PET扫描的患者或因对侧扁桃体发生隐匿性癌风险较低没有行对侧扁桃体切除的患者，可以考虑包括口咽其他部位的照射。双侧颈部淋巴结转移（AJCC第八版N2）的CUP患者应接受双侧口咽粘膜的照射。推荐4.3：对单侧淋巴结转移（AJCC第八版N1-N2b）HPV阴性的SCCUP患者行放射治疗时，靶区照射范围同上（推荐4.2）。双侧淋巴结转移（AJCC第八N2c）的SCCUP患者应接受双侧口咽粘膜的照射（推荐类型：基于证据，利大于弊；证据质量：中等；推荐强度：中等）。推荐4.4：当患者的临床症状高度提示隐匿性皮肤原发性鳞状细胞癌时，应避免粘膜部位的照射（推荐类型：基于证据，利大于弊；证据质量：中等；推荐强度：中等）。文献综述和临床解读： 外科手术已确诊的扁桃体原发癌患者对侧扁桃体癌的发生率为3％-10％。文献报道，患者因已知的一侧扁桃体癌行放射治疗后对侧扁桃体复发（或发生异时性癌）的几率很低4,5。尽管未经治疗的对侧扁桃体的发生肿瘤的几率较低，应与患者进行讨论，告知患者避免对该区域照射将有助于保留对侧涎腺组织，特别是对于那些未接受对侧颈部放疗的患者。 在双侧颈部都有淋巴结转移的情况下，由于不能明确哪一侧扁桃体可能为原发灶，靶区需要包括双侧扁桃体。对于在高分辨率影像上担心对侧同时为原发灶的患者或在手术评估期间没有对对侧扁桃体进行彻底检查的患者，放射治疗靶区需要包括双侧扁桃体。颈部转移癌患者也可能存在隐匿性皮肤原发癌。这些患者通常HPV阴性，既往长期日光照射，高龄，男性或器官移植后免疫抑制。此外，这些患者一般没有与粘膜原发癌相关的酒精和烟草暴露风险因素。与咽部粘膜原发癌相比，耳前和腮腺区域内的淋巴结肿大与面部或头皮的隐匿性皮肤原发癌更相关。尽管有这些考虑因素，但这些患者的隐匿性粘膜原发癌极有可能在不进行治疗的情况下显现出来。因此，专家小组建议与患者详细讨论避免进行粘膜照射的风险和益处。推荐4.5：临床病理表现高度提示为隐匿性鼻咽原发癌的患者，粘膜的照射可局限于鼻咽。这种情况下的淋巴结区照射范围应该按鼻咽癌的放疗原则，包括双侧咽后及II-V区淋巴引流区。（推荐类型：基于证据，利大于弊；证据质量：中等；推荐强度：中等）。文献综述和临床解读： 鼻咽原发癌的肿瘤病理组织EBV编码早期RNA（即EBER）阳性或血清EBV DNA滴度升高。该证据为临床医生将粘膜照射范围限制在鼻咽而不照射咽部提供足够的保证。需要行双颈部淋巴引流区照射。推荐4.6：对于单侧多个淋巴结转移且无临床和影像学证据为淋巴结胞膜外侵犯（ENE）的患者应常规接受双侧颈部放射治疗（推荐类型：基于证据，利大于弊；证据质量：中等；推荐强度：强）。推荐4.7：除了照射具有危险的粘膜解剖区域外，对于单侧单个淋巴结转移且无临床和影像学证据为ENE的患者，可以考虑仅照射单侧颈部【除了有鼻咽原发癌风险的患者（推荐4.5）】。（推荐类型：基于证据，利大于弊；证据质量：中等；推荐强度：中等）。推荐4.8：N3、双侧淋巴结转移、临床和/或影像学证据为ENE的患者，需要接受双侧颈部放射治疗（推荐类型：基于证据，利大于弊；证据质量：中等；推荐强度：强）。文献综述和临床解读： 与推荐4.7中描述的降低照射体积的建议不同，下颈（III区和IV区）淋巴结转移的SCCUP患者应考虑对喉和下咽进行照射，因为这两个器官出现III区和IV区淋巴结转移的风险很高。但是，考虑到上述范围的放射治疗带来的长期毒性大，应与患者进行沟通，讨论其风险和益处。 SCCUP患者双侧颈部接受放射治疗已成为标准，并且有文献数据支持。但是，这种照射范围会带来相当大的毒性，包括增加唾液腺、喉、咽缩肌、下颌骨、下咽和食管受照剂量。文献报道，高分辨率成像显示仅给予一侧颈部放射治疗导致的对侧颈部失败率较低，是可以接受的，且上述正常结构的受照剂量会降低。因此，单侧单个淋巴结转移且无包膜外侵的患者可以行同侧颈部照射，最好是转移淋巴结发生在II区。对于多个淋巴结转移，淋巴结最大径>6cm，III区或IV区淋巴结转移，临床/或影像学提示ENE，预后较差，发生对侧颈部淋巴结转移风险高，建议照射双侧颈部。推荐4.9：对于转移淋巴结，放射治疗的生物等效剂量应为70Gy，持续7周的时间。对于可能隐匿原发病灶的粘膜区域，放射治疗的生物等效剂量应为50Gy，2 Gy/次，或更低。对于临床及影像学显示淋巴结阴性、但可能存在肿瘤微小转移的淋巴结区域，放射治疗的生物等效剂量应为40-50Gy，2 Gy/次（推荐类型：基于证据，利大于弊；证据质量：中等；推荐强度：中等）。文献综述和临床解读：推荐用于SCCUP的放射剂量是从用于头颈部SCC治疗的标准剂量推算出的，并反映了目前头颈SCC临床试验中用作对照组的剂量。对于HPV相关SCC的治疗，最近的关注集中在降低放射治疗剂量。NRG HN002研究6显示，一般风险的HPV相关OPC患者放疗同步每周一次顺铂化疗，将放疗剂量降低至60 Gy时2年PFS为91％。ECOG 1308研究报道7，相似的一般风险的HPV相关OPC患者，行诱导化疗后给予54 Gy放疗，肿瘤达到完全缓解，2年PFS为96％。这些数据表明，降低CUP患者放射剂量的可能性已经显现出来，但是，在临床试验之外降低治疗强度的治疗为时过早。现在有令人信服的更高级别的数据支持将选择性颈部淋巴结引流区照射剂量降低至标准剂量50Gy/25次以下。Nevens等8回顾性分析了233例头颈部鳞癌患者（90％的患者为HPV阴性），比较颈部选择性淋巴引流区给予40Gy照射与50Gy照射，随访2年，结果显示，两组的局部失败、区域失败、无疾病进展及总生存均无显着差异。此外，他们的团队对颈部选择性淋巴引流区降低剂量照射进行了一项随机研究，比较50 Gy与40 Gy的放疗剂量，发现这两种照射剂量在淋巴结失败方面无显着差异9。推荐4.10：将放射治疗或同步放化疗作为CUP患者术后辅助治疗时，放疗区域应包括存在微小病变风险的颈部淋巴引流区和粘膜。治疗需要根据手术范围和术后病理结果决定（推荐类型：基于证据，利大于弊；证据质量：中等；推荐强度：强）。推荐4.11：当手术后的病理结果未能明确原发病灶时，患者可受益于具有隐匿原发灶风险的粘膜解剖区域的放射治疗（如推荐4.1所定义的）。需要接受放射治疗的淋巴结体积与推荐4.5-4.7相似（推荐类型：基于证据，利大于弊；证据质量：中等；推荐强度：强）。文献综述和临床解读： 目前没有专门针对SCCUP术后辅助放疗的随机临床试验。SCCUP辅助放疗原则都是从描述已知粘膜原发部位SCC辅助治疗的文献中推断出来的。手术确定了SCCUP的原发部位后，对粘膜解剖区域（已确定的原发部位）进行辅助治疗需要通过手术切除范围和手术切缘来决定。这些患者不再定义为SCCUP，根据所确定的原发灶类型相对应的原则进行治疗。手术后未能确定原发灶的患者，没有发现的原发灶出现进展的风险较高。未经治疗的原发部位最终出现进展的绝对风险尚不确定，有回顾性研究显示，仅接受手术治疗的SCCUP患者在随访过程中原发灶出现率在2％至50％，这远远超过接受辅助治疗的患者。推荐4.12：对于高质量颈清扫（ASCO颈部实践指南的定义）术后单个淋巴结阳性、无ENE证据的患者，且彻底评估后未发现原发肿瘤的患者，不推荐接受辅助放疗（推荐类型：基于证据，利大于弊；证据质量：中等；推荐强度：强）。推荐4.13：对于病理证实的多个淋巴结阳性、和（或）有ENE病理学证据的患者，推荐接受辅助放射治疗（推荐类型：基于证据，利大于弊；证据质量：中等；推荐强度：强）。文献综述和临床解读： Liu等10在发表了一项meta分析，入组了12项回顾性研究的965名SCCUP患者，研究显示，这些患者的原发灶出现率与放疗靶区范围有关（颈部和粘膜v颈部）。接受颈部和粘膜放射治疗组患者的原发灶出现率73/608（12％），而仅接受颈部放射治疗组患者的原发灶出现率为57/357（16％），危险比为0.59（95％CI，0.39-0.89）。Garboyes等11 报道了一项64例HPV相关SCCUP患者的回顾性研究，在行同侧舌和腭扁桃体切除术后，仍有14例患者未找到原发灶，这些患者未接受任何辅助放疗，仅1例（7％）在之后的随访中出现了原发灶。可以合理的假设，行经口舌和腭扁桃体切除术后彻底评估未发现原发灶的患者，不进行颈部的辅助治疗，出现原发灶的风险较低。理想情况下，应进行临床试验或前瞻性研究记录这些患者的预后。 SCCUP术后颈部辅助治疗参照ASCO指南中原发灶已知的SCC的治疗原则。与SCCUP有关的关键要素包括：建议对高质量颈清扫（定义为清扫II-IV区至少18枚淋巴结）术后单个淋巴结阳性、无ENE证据的患者（定义为II-IV级，包括至少18例）避免辅助放疗12。对于原发灶已知的患者，单个淋巴结阳性是否需要辅助放疗仍存在争议。这是基于系列回顾性研究的结果，这些结果因已知原发部位的危险因素的程度存在差异而不同，危险因素包括周围神经受侵和/或血管淋巴管浸润，受累淋巴结的ENE和颈清扫术的质量。对于病理证实多个淋巴结阳性、和（或）ENE的患者预后较差，接受辅助放射治疗可以带来局部区域控制的获益13。推荐4.14：颈部清扫术后有转移淋巴结所在的区域应接受辅助放射治疗的剂量为60 Gy，其他可能存在微小转移的淋巴引流区应接受的放疗剂量为50Gy。对于病理提示为ENE的淋巴结所在区域，其放疗的剂量应更高，建议60-66Gy（推荐类型：基于证据；利大于弊；证据质量：中中等；推荐强度：中等）。文献综述和临床解读：关于头颈部癌辅助放疗剂量在经验上有所发展，但是可以得出明确的剂量-疗效关系的随机研究的数据有限。原发肿瘤近切缘或切缘阳性和/或受累淋巴ENE所在的区域为高风险区域，建议接受至少60-66Gy的照射剂量。建议对外科手术区域，包含大体病变但无高危病理特征的区域，建议接受60Gy照射剂量；手术干预中未包括的可能存在微小病变风险的解剖区域（可能存在隐匿原发灶的粘膜和/或未手术切除的淋巴结区域）应接受50Gy照射剂量。关于降低HPV相关SCC辅助放疗剂量的研究正在进行中。Ma等在报道了入组80名患者的单臂II期降低辅助放疗剂量的研究(ECOG 3311,ClinicalTrials.gov:NCT01898494)，同步多西他赛化疗，总剂量30-36Gy，20次，一天两次，在2周内完成，随访25个月，2年PFS为91.1%，毒性反应较低。ECOG 3311即将报告中度风险患者的辅助放疗剂量从60Gy降至50Gy的研究结果。这些研究和其他研究的结果将来可能会大大降低HPV相关CUP患者的辅助放疗剂量，但是目前不应该在临床试验范围之外常规减少剂量。全身治疗推荐4.15：未切除的N2-N3（AJCC 8th）怀疑粘膜原发HPV/p16 阴性SCC患者，若无顺铂禁忌证，应同时给予顺铂和根治性放射治疗（推荐类型：基于证据，利大于弊；证据质量：高级；推荐强度：强）。推荐4.16：未切除的同侧多个淋巴结受累或双侧淋巴结受累或受累淋巴结>3 cm、怀疑粘膜原发HPV/p16阳性SCC患者，若无顺铂禁忌证，应同时给予顺铂和根治性放射治疗（推荐类型：基于证据，利大于弊；证据质量：高级；推荐强度：强）。推荐4.17：怀疑粘膜原发SCC、病理证实为ENE的患者，若无顺铂禁忌证，应同时给予顺铂和根治性放射治疗（推荐类型：基于证据，利大于弊；证据质量：高级；推荐强度：强）。推荐4.18：EBER阳性Ⅱ-ⅣA期（AJCC 8th）且原发灶不明确的患者，若无顺铂禁忌证，应同时给予顺铂和根治性放射治疗（推荐类型：基于证据，利大于弊；证据质量：高级；推荐强度：强）。头颈部SCCUP诊断和治疗流程图图1:

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