自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）是一种由针对肝细胞的自身免疫反应所介导的肝脏实质炎症，以血清自身抗体阳性、高免疫球蛋白G和/或γ-球蛋白血症、肝组织学上存在界面性肝炎为特点，如不治疗常可导致肝硬化、肝功能衰竭。多数AIH患者对糖皮质激素和硫唑嘌呤的标准免疫抑制治疗应答良好。但约10%-20%的患者由于对标准治疗应答不完全或不能耐受其副作用，需要调整剂量或转换治疗方案。
近日，欧洲肝病参考网络（ERN RARELIVER）和国际自身免疫性肝炎小组（IAIHG）针对AIH的二线和三线治疗发表了立场声明，本文即是该立场声明的主要内容及图表部分。
要点一览
➤ AIH患者在两种临床情况下需要标准免疫抑制治疗的替代方案：1）不完全应答（即未达到缓解），或2）由于副作用导致的不耐受。
➤ AIH的生化缓解定义为转氨酶和IgG水平复常，组织学缓解定义为肝炎活动指数（HAI评分）＜3。
➤ 6-巯基嘌呤和吗替麦考酚酯是不能耐受标准治疗的AIH患者的二线治疗选择。
➤ 对于在标准治疗下未达到缓解的AIH患者，在开始使用替代免疫抑制剂之前，应首先根据6-TGN水平优化硫唑嘌呤的剂量。
➤ 由于缺乏比较研究，使用的治疗方法也未获批准，因此对于单一免疫抑制剂作为三线治疗没有明确的首选推荐。
不完全应答患者的二、三线治疗
声明指出，不完全应答是指在治疗的前六个月内未能实现完全的生化缓解。如果对生化应答的解释存在不确定性，则需根据组织学评估应答情况。组织学缓解比生化缓解需要更长的时间，因此对应答程度的组织学评估可能需要延迟一年。
图1 对一线治疗不完全应答患者的后续管理措施
对于一线治疗后不完全应答的患者，建议检测硫唑嘌呤代谢物6-TGN的水平（图1）。对于那些6-TGN水平过低而6-MMP水平过高的患者，可能是由于患者依从性良好的情况下药物代谢发生改变。在这些患者中，硫唑嘌呤联合别嘌醇可能非常有效，因为别嘌呤醇可阻断6-MMP途径。
除了优化硫唑嘌呤的剂量，对不完全应答患者应重新进行诊断评估。在不完全应答患者中，排除了其他肝病后，应考虑疾病活动度、并发症和药物副作用，加强标准药物治疗。
若加强标准治疗后患者仍未缓解，可考虑三线治疗。建议在开始三线治疗前进行肝脏活检，以评估三线治疗的必要性，排除其他诊断，并在开始这些实验性治疗前获得疾病活动度（分级）和纤维化（分期）的详细信息。
表1 自身免疫性肝炎的三线治疗选择
不耐受患者的二、三线治疗
药物不耐受使相当比例的患者（估计为3%-5%）无法使用硫唑嘌呤，其不耐受表现通常在治疗的前两周内出现，临床表现为全身不适和恶心，通常伴有发热、腹泻、肌肉和身体疼痛或呕吐症状，这些症状通常在停止治疗后的两到三天内消退。
对于硫唑嘌呤不耐受患者，可换用6-巯基嘌呤（6-MP；图2）。6-MP是硫唑嘌呤的第一个代谢产物，其活性成分是6-TGN。因此，6-MP是一种与硫唑嘌呤同样有效的药物。但在对硫唑嘌呤不耐受的患者中，高达50%-75%的患者可对6-MP耐受，或是副作用明显较弱。
图2 AIH治疗流程（点击查看大图）
对于对硫唑嘌呤和6-MP均不耐受的患者，应使用MMF作为二线药物，从500mg bid的剂量开始，增加至1g bid，对于儿童，从5mg/kg bid开始，最大剂量为20mg/kg bid。值得注意的是，妊娠期间禁止使用MMF。
对于经泼尼松（龙）治疗后副作用严重的患者，布地奈德可作为替代药物；但在所有肝硬化患者禁用布地奈德，这些患者首过效应受损，类固醇特异性副作用风险增加，且门静脉血栓形成风险较高。
长期使用泼尼松（龙）和布地奈德都可以引起相当严重的类固醇副作用，鉴于系统性免疫抑制剂的长期效果更好，糖皮质激素在任何情况下都不应该是治疗AIH的主要药物。尽管如此，在对硫唑嘌呤和MMF均不耐受的患者中，如果骨密度良好，并且所需的泼尼松（龙）最大剂量可保持在10 mg/d（儿童或为2.5-5 mg/d），糖皮质激素单药疗法可能是有效的治疗选择。
医脉通编译整理自：Lohse AW, Sebode M, Jørgensen MH, Ytting H, Karlsen TH, Kelly D, Manns MP, Vesterhus M, on behalf of the European Reference Network on Hepatological Diseases (ERN RARE-LIVER) and of the International Autoimmune Hepatitis Group (IAIHG), Second-line and Thirdline therapy for Autoimmune Hepatitis A position statement from the European Reference Network on Hepatological Diseases and the International Autoimmune Hepatitis Group Journal of Hepatology (), doi: /10.1016/j.jhep..07.023.
本文仅供医疗保健专业人士参考，不应被视作诊疗建议。
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