深度 | 这些年 免疫学进展都为癌症治疗带来了哪些改变？

近日，《Biomedicine & Pharmacotherapy》发布了一篇关于肿瘤免疫学最新进展的综述文章，并讨论了肿瘤微环境和基于免疫的抗癌疗法，包括疫苗和针对免疫检查点的疗法。

在今天的这篇文章里，我们将分享免疫反应及肿瘤免疫学的精彩内容。

免疫系统在肿瘤的发生和进展过程中起着双重作用，根据肿瘤微环境和引发癌变的因素不同而或促进或抑制肿瘤。免疫系统具有识别和消除肿瘤的潜能，是对抗肿瘤的主要防御机制。另一方面，无效的免疫反应，如慢性炎症，可导致癌症的生长和进展。

免疫系统在肿瘤防御中主要起三种作用：消除或抑制病毒感染；快速消除炎症和抗原，从而避免形成有利于肿瘤发生的炎症环境；以及识别和清除癌变或癌前细胞。

即使有肿瘤免疫监测，肿瘤仍可在免疫系统活跃的情况下发生。因此，提出了肿瘤免疫编辑的概念来阐明免疫在肿瘤进展中的作用。肿瘤免疫编辑的清除阶段类似于肿瘤免疫监视，免疫系统识别和清除因固有肿瘤抑制机制失效而存活下来的肿瘤细胞。

基于细胞免疫系统的肿瘤免疫疗法有三种：改善免疫系统总体状况，无针对性的特定作用或靶细胞；以抗原为疫苗激活免疫系统；以及过继免疫疗法。

在过去的十年中，肿瘤免疫疗法已引起人们的关注，并且成为发现治疗肿瘤药物的主要领域。动物研究无法准确预测这些疗法的局限性和毒性，这仍是将动物模型上的成功应用于临床的一个限制因素。本文综述了近年来解密免疫反应在肿瘤微环境中的作用以及癌症免疫疗法方面的进展。

肿瘤微环境中的免疫反应

肿瘤微环境（TME）在肿瘤的进展中起重要作用。肿瘤微环境中的免疫组分包括CD4+和CD8+ T细胞、树突状细胞（DCs）、巨噬细胞以及调节性T细胞（Treg）。免疫细胞浸润到肿瘤，构成初级防御的重要组成部分（图1）。

肿瘤浸润性淋巴细胞（TILs）在介导化疗反应中发挥重要作用，它们抑制或促进生长。大多数TILs，包括MART-1/ Melan-A黑色素瘤抗原特异性CD8+ T细胞，表达程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)。肿瘤细胞逃逸免疫监视，并持续不受控增殖，导致了肿瘤的发生。监测和消除肿瘤的主要机制是通过细胞毒性T淋巴细胞(CTLs)或自然杀伤细胞。

CD8+ T细胞通过主要组织相容性复合体I (MHC I)结合肽识别肿瘤细胞上表达的抗原。CD8+记忆和效应亚群胞内(如FOXP3)和胞外(如CD25,CD45RO, CD45RA, CCR-7, CD62L) 标记基因表达不同，构成对嵌合抗原受体转移(CAR-T)的调控。抗原提呈细胞(APCs)将抗原呈递给CD4+ T辅助细胞(Th1或Th2)，而产生CTLs。CTLs杀死表面表达抗原的肿瘤细胞。然而，由于免疫原性较弱，有时免疫反应不足以清除肿瘤细胞。

图 1 肿瘤免疫反应是一个循环过程，表达免疫刺激和抑制因子，这些因子可以放大或阻止免疫应答的发展。这个循环可以分为七个步骤，这里描述了每个步骤、主要的细胞类型、发生部位以及各种刺激和抑制因子(改自Chen and Mellman, ).

肿瘤可通过MHC I分子表达下调来逃避抗原呈递给T细胞。固有免疫系统的抑制性细胞，如肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)和骨髓来源的抑制性细胞(MDSCs)与疾病的快速进展相关。DC在肿瘤微环境中也起着关键作用。肿瘤中活化的DCs增强了免疫激活和招募对抗疾病的免疫效应细胞和信号通路。这进而又诱导调节性T细胞增加。控制TME中Tregs和MDSCs已成为设计有效抗肿瘤免疫疗法的主要途径。使用抗CD25抗体清除Treg，舒尼替尼清除MDSC，从而恢复肿瘤特异性T细胞反应。

活化的淋巴细胞死亡受体(Fas) 表达水平升高导致它们易发生凋亡。Fas与配体之间的相互作用激活caspase诱导淋巴细胞凋亡。与常规的T细胞相比，新分离的Tregs表达高水平的Fas，诱发Fas配体(FasL)介导的细胞凋亡。靶向Tregs的抗肿瘤疗法（包括FasL瘤内给药）正处于临床开发阶段。MDSCs在某些炎症条件下也表达Fas，诱导细胞凋亡。因此，通过Treg和MSDCs的Fas介导的细胞凋亡的作为抑制肿瘤生长的策略具有相当大的潜力。

肿瘤免疫中的辅助性T细胞

抗原呈递细胞(APCs)识别外来抗原或微生物，并将其呈递给初始CD4+ T细胞。这导致T细胞增殖并分化为效应T细胞。被激活的细胞通过循环系统到达感染部位杀死微生物。CD4+ T辅助细胞可根据释放的细胞因子不同而分为Th1和Th2亚群。肿瘤的进展和对化疗的反应依赖于Th1和Th2的免疫反应。

Th1细胞负责宿主对细胞内病原体防御。它们激活吞噬细胞从而杀死细菌和病毒。Th1细胞产生IFN-γ（第一个被发现可抵抗病毒感染的细胞因子），刺激巨噬细胞杀死微生物。Th1细胞也可激活B细胞产生抗体。抗体结合吞噬细胞Fc受体导致微生物被吞噬。IFN-γ还通过刺激MHC II的表达来刺激T细胞和增强抗原呈递。Th1 CD4+细胞分泌IL-2，进而刺激CD8+ T细胞。因此，Th1免疫应答被认为是细胞免疫的关键参与者。

Th2细胞通过不依赖吞噬活性的机制杀死细胞外病原体。Th2细胞通过分泌IL-4、IL-5、IL-13等细胞因子激活体液免疫。IL-4刺激结合于肥大细胞的IgE抗体，通过结合蛋白抗原而激发脱粒。IgE抗体覆被细胞外病原体，使IL-5活化的嗜酸性粒细胞能够消灭它们。Th2细胞因子也通过分泌大量的粘液来阻止微生物通过粘膜而起屏障保护作用。它们通过刺激B细胞来提高IgG抗体产量。与Th1应答一样，IL-4和IL-13激活巨噬细胞，但不增强其杀伤潜能。相反，它们通过提高细胞外基质蛋白的产量来增强巨噬细胞的组织修复能力。

Th1或Th2免疫应答的抑制或功能障碍可能导致癌症的进展。由于免疫应答由Th1向Th2转移，癌症晚期患者的细胞介导的免疫功能受损。研究表明，侵袭性更强的肿瘤患者的Th1/Th2比值更低。此外，有Th1反应优势的患者生存率更高，癌症复发率更低。因此，Th1/Th2平衡向Th1偏移可能有助于有效控制肿瘤。

尽管Th1/Th2细胞在免疫中起重要作用，研究表明单独这些细胞系不足以引起对正常或肿瘤组织的炎症反应。CD4+ T细胞的第三个亚群Th17的发现揭示了这一点。Th17细胞分泌IL-17和IL-22。这些细胞因子通过刺激趋化因子的产生，在炎症部位招募单核细胞和中性粒细胞。这些细胞的发现扩展了原有的Th1/Th2范式。Th17细胞在炎症反应过程中分化为IL10+ 1型调节性T细胞(Tr1)，在肿瘤进展过程中转分化为IL-17A+Foxp3+和前Th17 IL-17AnegFoxp3+细胞[40,41]。IL-17A+Foxp3+细胞上的Th17-Treg转分化相关跨膜分子可作为靶点来操控Treg介导的肿瘤免疫监视，以及程序化细胞死亡蛋白-1 (PD1)介导的肿瘤免疫治疗中T细胞活化的调控。

肿瘤免疫学

免疫系统可在不影响正常细胞的情况下清除肿瘤细胞，并且可通过长期记忆来预防癌症。在过去的30年里，肿瘤免疫学研究提供了具体的证据，证明免疫系统能够识别肿瘤，并通过免疫监视这一机制来阻止肿瘤进展。免疫治疗包括增强肿瘤患者的免疫反应，以提高肿瘤识别和启动抗肿瘤反应的能力。这种治疗方法有望终身治愈肿瘤。

NK细胞通过表达于细胞表面的特定配体来识别转化细胞，并诱发免疫应答破坏细胞。巨噬细胞和树突状细胞加工这些被破坏的细胞碎片。进而，这些肿瘤来源的分子通过活化的巨噬细胞和树突状细胞呈递给T细胞和B细胞时，会引起各种炎性细胞因子的分泌。当T细胞和B细胞被激活时，会分泌更多的细胞因子，进一步激活固有免疫，从而导致抗体的产生和肿瘤特异性T细胞的扩增。

剩余的肿瘤细胞通过适应性免疫应答被消除。这也会产生针对特定肿瘤成分的免疫记忆，以防止肿瘤复发。适应性免疫的效应器——抗体和T细胞(CD4和CD8细胞)——通过识别特异性抗原靶向肿瘤细胞。基因突变和翻译后修饰中的功能障碍导致某些作为肿瘤抗原的细胞蛋白的异常表达。

在病毒源性肿瘤中，如宫颈癌、肝细胞癌，病毒蛋白作为肿瘤抗原，成为抗肿瘤免疫反应的靶点。在用人类肿瘤免疫的小鼠中，识别肿瘤的抗体只影响肿瘤细胞，而不影响小鼠正常细胞。这表明肿瘤细胞不同于正常细胞。Bruggen等人克隆了一个编码人类黑色素瘤抗原的基因MAGE-1，该基因被T细胞识别，因为它只在转化细胞中表达，而不在正常细胞中表达。类似的发现为癌症免疫治疗的新靶点提供了更好的理解。

肿瘤抗原作为细胞毒性T细胞和单克隆抗体的靶点，已被作为疫苗进行测试。近年来，基于动物模型和临床观察到的抗肿瘤免疫应答，免疫监视理论得到了广泛的关注。免疫监视的失败导致肿瘤进展。在免疫活性个体中，对固有免疫系统的最佳刺激导致免疫原性应答的发展，激活包括急性炎症、炎症细胞因子的分泌、T细胞和B细胞活化，以及迅速消除肿瘤等一系列反应。

另一方面，在免疫系统受损的个体中，由于免疫监视系统不够有效，肿瘤细胞可能会逃逸免疫应答，从而导致肿瘤的发生。有时，肿瘤表现为缓慢持久的增长，伴随着肿瘤细胞在免疫机制的不断激活下被清除，随后是肿瘤再生循环。肿瘤在成为临床疾病之前存在的阶段称为平衡期。有时，由于肿瘤发生改变而打断了消除期，从而逃避免疫监视，或是由于免疫系统发生改变而削弱肿瘤监视能力。平衡期的改变导致逃逸期，进而导致肿瘤的发生。大多数肿瘤免疫学研究都是在免疫监视的第三阶段进行的，即逃逸阶段。在这一阶段，MDSC、调节性T细胞以及MDSC和调节性T细胞来源的细胞因子数量增加。

参考文献：

Sunil Kumar, Reena Vohra Sainib, Neeraj Mahindroo, Recent advances in cancer immunology and immunology-based anticancer therapies,Biomedicine & Pharmacotherapy

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