癌症相关缺血性卒中的发病机制（特鲁索综合征）

本文原载于《国际脑血管病杂志》第7期

在中国居民死亡原因排行中，缺血性卒中和癌症分别位居首位和次位。现有研究显示，癌症患者罹患缺血性卒中的风险高于非癌症者，癌症可能直接或间接导致缺血性卒中的发生，即存在癌症相关缺血性卒中。癌症合并缺血性卒中患者可分为2类，其中一类患者存在传统血管危险因素，其缺血性卒中发病机制可能与传统机制相同或相似。在本文中讨论的是第2类，即癌症相关缺血性卒中，患者通常缺乏传统血管危险因素、D-二聚体升高且同时累及多个动脉供血区，其发病机制可能与癌症本身有关。

随着癌症治疗的进展，患者的生存期逐渐延长，并发缺血性卒中的风险也逐渐增高。因此，迫切需要深入了解癌症相关缺血性卒中的发病机制及其有效的防治方法。据推测，癌症相关缺血性卒中的发病机制可能包括：(1)肿瘤细胞侵犯心房导致非细菌性血栓性心内膜炎(non-bacterial thrombotic endocarditis, NBTE)，进而导致血栓形成，栓子脱落后可栓塞脑血管；(2)血液高凝状态形成；(3)癌症相关治疗措施。

1NBTE栓子脱落导致缺血性卒中

早在1985年，Ojeda等在2627例尸检研究中发现了16例恶性肿瘤合并NBTE的患者，其中7例合并脑梗死，而且脑梗死的栓子成分与心脏栓子一致，从而首次证实癌症伴发NBTE患者的心脏栓子脱落可直接导致癌症相关脑梗死。1993年，Peter报道了一例42岁无任何血管危险因素却突发缺血性卒中的宫颈上皮癌患者，尸检发现二尖瓣有纤维沉积，提示可能存在NBTE。

并推测颅内梗死灶是由于栓子脱落导致颅内血管闭塞所致。此外，Devulapalli等在一例肾癌合并缺血性卒中患者中发现了癌症患者NBTE导致缺血性卒中更为直接的证据。研究者采用经食管超声和胸部CT观察到癌细胞侵犯患者右下肺静脉、下腔静脉后至心房内出现活动性栓子，利用头颅弥散加权成像发现了双侧大脑多发性梗死灶。得益于医学影像学的发展，目前心脏超声可检测到癌症患者合并NBTE的存在，利用MRI技术可发现颅内新发梗死灶。因此，在临床工作中若遇到缺血性卒中患者颅内多发病灶或多次复发时，需警惕合并癌症的可能。

2癌症高凝状态可能导致缺血性卒中

多数癌症相关缺血性卒中患者无癌细胞直接导致缺血性卒中的证据，但普遍存在血浆D-二聚体浓度明显升高，提示这些患者存在血液高凝状态，并可能因此导致缺血性卒中的发生。Seok等将发生急性缺血性卒中的癌症患者作为研究对象，在检测血浆D-二聚体水平的同时，使用经颅多普勒超声检测双侧颈内动脉的微栓子信号(microembolic signal, MES)。结果显示，缺乏常见血管危险因素的患者颈内动脉MES数量明显增多，其数量与血浆D-二聚体水平呈正相关。这提示，癌症可引起血液高凝状态并导致微栓子形成，从而揭示了D-二聚体、血液高凝状态及缺血性卒中三者之间的密切联系。Nam等对伴有活动性癌症的急性缺血性卒中患者进行的研究显示，高水平D-二聚体意味着预后较差，可能反映了由于高凝状态导致的全身性血栓栓塞风险增高。Ito等以脑内出现多发性梗死灶的癌症患者和心房颤动患者作为研究对象进行的研究显示，癌症合并缺血性卒中患者的急性期D-二聚体水平显著高于心房颤动患者，血浆D-二聚体浓度≥2.0 mg/L是区分心房颤动相关性缺血性卒中与癌症相关缺血性卒中的临界值。

此外，癌症相关标记物与癌症相关缺血性卒中患者高凝状态的形成密不可分。Jovin等的研究显示，癌症患者血浆中具有黏蛋白特性的癌抗原(cancer antigen, CA)125水平显著升高，可能引起患者血液凝固性升高，并可能导致癌症相关缺血性卒中的发生。一项动物实验证实，癌细胞分泌的黏性蛋白会与血小板和中性粒细胞膜表面的P-选择素结合，激活血小板并释放可溶性P-选择素，进而触发血管内富含血小板的微栓子形成。临床试验同样证实，血浆可溶性P-选择素浓度升高是癌症患者发生深静脉血栓形成的独立危险因素。换言之，血浆可溶性P-选择素浓度升高不仅是血小板激活的标志物，而且还可能作为触发血栓形成这一病理过程的标志物。

癌症患者高凝状态的形成可能与细胞外囊泡(extracellular vesicles, EVs)有关。EVs是从细胞膜上脱落或由细胞分泌的具有双层膜结构的囊泡状小体，是新发现的一种细胞信息传递方式。几乎所有细胞均会可产生和释放EVs，尤其是癌细胞。与健康受试者相比，癌症患者循环EVs水平更高。Bang等的研究同时纳入伴或不伴癌症的缺血性卒中患者，应用流式细胞术测定肿瘤黏附分子、组织因子和血小板数量，结果发现癌细胞来源的EVs可通过组织因子途径提高血液凝固性。Chung等的研究显示，EVs水平与凝血时间高度相关。在一定范围内，EVs水平越高，凝血时间越短。而且，在同等EVs水平下，肺腺癌患者的凝血时间要短于肺鳞状细胞癌患者，提示不同癌细胞类型导致的高凝状态程度也有所差异。今后，精准到某种特定细胞类型的研究或许会更有利于进一步阐明癌症相关缺血性卒中的发病机制。

3癌症的治疗方式可能与缺血性卒中的发生有关

放疗和化疗是常用的癌症治疗手段，已有研究提示放化疗可能会增高缺血性卒中风险。中国台湾地区的一项大样本回顾性队列研究对2000年至期间接受诊治的20 266例宫颈癌患者与81144名年龄和性别等因素相匹配的无癌症对照者进行的随访显示，宫颈癌患者缺血性卒中风险低于对照组，可能与补充雌激素有关；不过，接受放疗的宫颈癌患者的卒中风险要显著高于手术治疗组(风险比1.88，95%可信区间1.52～2.32)。Tsai等的研究显示，宫颈癌患者发生静脉血栓栓塞并发症的风险是对照组的10倍以上。研究显示，化疗药物会导致血栓形成风险增高，顺铂、L-天冬氨酰酶和氟尿嘧啶分别使血栓栓塞风险增高8.4%～22.0%、4%～14%和14%～15%。不过，化疗药物导致缺血性卒中风险增高的具体机制，以及各种化疗药物之间的机制是否相同，都有待进一步研究探讨。

4癌症相关缺血性卒中的防治措施

由于癌症相关缺血性卒中的发病机制仍不明确，目前尚无特异性的有效防治措施。很多癌症相关缺血性卒中患者转归不良，即使接受急性缺血性卒中的标准治疗，仍有约3/4的患者转归极差。因此，对于恶性肿瘤合并缺血性卒中的治疗，或许应更注重于如何解决血液高凝状态及肿瘤本身。这些患者或许能从抗凝治疗中获益，但同时必须考虑到抗凝治疗带来的出血风险。一项大样本研究显示，在37 683例合并头颈部恶性肿瘤的缺血性卒中患者中，抗凝组出血风险与非抗凝治疗组无显著差异，因此认为抗凝治疗是癌症相关缺血性卒中患者的一种相对安全且合理的治疗选择。在抗凝药的选择方面，低分子肝素或新型口服抗凝药(如达比加群、利伐沙班)对恶性肿瘤合并缺血性卒中患者的治疗效果及出血风险无显著差异。此外，以往认为合并恶性肿瘤是缺血性卒中患者溶栓治疗的禁忌证，而最近有研究显示这类患者接受阿替普酶溶栓后的出血风险和病死率与非肿瘤患者相比并未增高。因此，合并癌症的新发缺血性卒中患者可在严密观察下酌情进行静脉溶栓。

5结语

癌症相关缺血性卒中发病机制可能与癌症导致心源性栓子形成、癌症相关高凝状态以及癌症治疗手段有关。目前的防治措施更多地倾向于通过解决高凝状态以降低缺血性卒中风险。然而，目前仍缺乏更深入的癌症相关缺血性卒中发病机制研究，积极开展以社区人群为观察对象的大样本前瞻性多中心研究，对于进一步阐明癌症相关缺血性卒中的发病机制和制订临床诊治方案具有一定的指导意义。

转自：神经科空间

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