绝处逢生：一例乳腺浸润性导管癌伴大汗腺化生的病理报告与NGS报告再解读

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作者：暨南大学陆元志，一略知基因组医学和解读肿瘤NGS报告的另类病理医生

写给正在悬崖绝壁边缘的一位乳腺癌患友，希望能助她一臂之力抗击癌魔！

一、基本信息

女性患者，41岁，3月发现乳腺肿块，大小14.0cm*11.0cm。病理诊断：乳腺浸润性导管癌,III级。免疫组化结果提示：考虑为乳腺癌伴大汗腺化生。ER/PR（-）、AR（+）、HER2（3+）、TP53（-）、CK5/6（+）、p63(部分+)，E-Cad/p120(+)。

术后辅助化疗、放疗：

3月行右乳根治术

4月艾素160mg+曲妥珠单抗+卡铂600mg 6个疗程

9月CT复查考虑右上锁骨淋巴结多发转移，右肺片状阴影，左肺结节。右锁骨病理：结合病史乳腺浸润性导管癌，III级，免疫组化：ER（-），PR（-），HER2（3+）

9.29曲妥珠单抗（330mg）+希罗达口服化疗，3周/次共一年时间

10月放疗，共30次，

11月，12月紫杉醇脂质体210mg+希罗达口服2程

1月、2月紫杉醇脂质体+希罗达+甲苯横酸拉帕替尼3周/次，共三个疗程。

3月紫杉醇脂质体化疗，并加卡培他滨+甲苯横酸拉帕替尼口服

3月26日因胸水过多行胸腔闭式引流术

4月23日紫杉醇脂质体+希罗达甲苯磺酸拉帕替尼片

5月17日化疗空窗期以组织和血液进行大panel基因检测

二、 基因检测结果

（1）基因检测结果小结

未检测到基因扩增、融合或胚系突变

TMB：6.19 个/Mb、微卫星稳定型（MSS），其它与免疫治疗正负向相关基因未见突变。

（2）潜在靶向药物推荐

三、综合分析与建议

（一） 关于乳腺浸润性导管癌伴大汗腺化生/大汗腺乳腺癌（Apocrine carcinoma of the breast）

1、形态特征

乳腺浸润性导管癌伴大汗腺化生/大汗腺乳腺癌是乳腺癌中罕见的特殊类型的癌，其具有典型的病理形态特征、免疫组化表型和分子变异谱。病理形态可以表现为浸润性导管癌，通常见到两种类型的癌细胞：一是胞质丰富红染或颗粒性胞质（A型），另一种是胞质泡沫样或空泡状（B型）。由于乳腺病变中从良性到恶性病变伴大汗腺化生是很常见的改变，尤其是纤维囊性变改变的病，在恶性病变中，可以表现为原位癌和浸润癌，但大汗腺化生的比例/阈值尚未完全统一，根据WHO乳腺疾病分类中，一般诊断为浸润性大汗腺癌的乳腺癌至少大汗腺样细胞药占90%以上，细胞具有恶性特征-异型性。

2、免疫组化表型

乳腺浸润性导管癌伴大汗腺化生/大汗腺乳腺癌具有特殊的免疫组化表型：一般ER/PR（-）、AR（+）、HER2可以强阳性（3+）或阴性（图2），大约15%患者出现HER2过表达或扩增，而60%患者伴EGFR过表达（扩增或突变）。其他标志物也可以高表达包括：CD24、CK5/6、ER-alpha36。但一般不表达Bcl-2, GATA-3。

3、分子遗传学、基因变异谱和标志物

4、常见驱动信号通路：由于这类乳腺癌中HER2和EGFR常过表达，因此其下游的PI3K/PTEN/Akt信号通路是主要的驱动力量，文献报道，少数患者出现KRAS和BRAF突变，可见， RRAS-RAF-MEK-ERK信号通路亦是肿瘤细胞生长的主要驱动力。AR阳性表达是这类肿瘤的主要特征，因此，AR信号途径参与癌细胞的进化过程，同时常与以上两个信号通路交叉对话（Cross-talking）。

(二)、病理报告及NGS报告再解读

AC化疗方案是几乎所有乳腺癌术后的标准化辅助治疗手段，在没有做基因检测之前，这个患者亦是如此经历。然而，再分析这个患者的病理报告的免疫组化结果，有两个分子高表达特别引人注目，一是HER2强阳表达，另一个是AR阳性表达（百分比未知），前者在治疗过程中已经得到足够重视，在化疗的同时用了抗HER2靶向药物，但后者基本被忽略了。事实上这两个分子的过表达隐藏以下几个含义，一是提示该患者癌组织确实是存在大汗腺化生，是乳腺癌中的特殊形态类型，而不是一般的浸润性导管癌，治疗上需要特别对待；二是这两个都是治疗靶点，都可以用靶向药物，但需要分出主次；再次这两个分子的信号通路存在交叉对话，可能是化疗和靶向治疗耐药的原因。因此解读这份病理报告需要和其他普通乳腺癌病理报告稍有区别，至少病理报告中三个关键词要给予同等的关注度：大汗腺化生、AR阳性、HER2（3+）。

功能上，HER2过表达主要启动PI3K/PTNE/AKT/mTOR和RAS-RAF-MEK-ERK两条信号通路来促进癌细胞生长与存活，而这两条信号通路的下游刚好与AR分子交集。众所周知，AR是转录因子，一旦活化，就能启动复杂而独特的基因转录程序，这一转录过程也进一步放大和加强了HER2作用及PI3K/AKT信号，这种交叉对话再ER阴性乳腺癌中将起主导作用（图4、5）。因此，对于HER2（3+）和AR（+）而ER（-）的乳腺癌，治疗上需要同时靶向HER2和AR两个靶点才能显效，因为在ER（-）而AR（+）乳腺癌中，癌细胞生长主要依赖AR信号，靶向AR在很大程度上比靶向HER2更有意义，这是许多研究结果所证实的[3, 4]，也是这个患者病理报告给予治疗指导的关键信息之处（但本例患者在治疗中，AR靶向治疗基本被忽略了）。事实上，尽管HER2强阳，这类肿瘤亦趋于具有TNBC的特征及生物学行为。

然而，目前患者已经对几乎所有的化疗药物及靶向药物耐药，原因何在？通过本次基因检测结果可以看出，患者癌组织中存在两个关键突变基因：PIK3CA H1047L/KRAS G12D，丰度分别是20.1%和6.5%。很显然，这两个突变基因都在热点位置，且是杀手级的驱动突变。而突变的基因正好在HER2基因的下游，可见，癌细胞根本不需要HER2信号，就足以疯狂生长，这两个基因突变明显是赫赛丁和拉帕替尼耐药的最主要原因；其中PIK3CA突变是主要力量，如果不针对这两个突变靶点进行治疗，耐药克隆将得到进一步疯狂生长的机会。

目前直接针对PIK3CA突变的药物Alpelisib已经在美国上市，也用于ER+乳腺癌，但国内没有上市，而针对PIK3CA下游mTOR的药物依维莫司已在国内上市，可以选用。KRAS突变的靶向药物目前进展有限，今年ASCO会议上安进公司的公布的KRAS G12C靶向药令人振奋，但不是针对KRAS G12D突变，加上没在国内上市，因此不能作为药物选择考虑。然而，KRAS突变活化主要是通过启动下游的RAF和MEK传递信号，因此，针对MEK的药物曲美替尼将在一定程度上阻断KRAS突变的强劲信号。这点在检测公司报告里也给予推荐了。

因此，目前患者需要停止针对HER2的靶向药，而针对PIK3CA、KRAS、AR选择药物，以PIK3CA和AR为主，因此依维莫斯加恩杂鲁胺或阿比特龙将是合适的选择。

小结：这份NGS报告显示的突变基因信息相对比较简单，基因检测公司报告的信息较为明确，用药推荐也比较合理，但这个患者的病理报告和NGS报告信息尚未得到充分解读和合理使用。

但愿NGS结果的一丝微光能点亮患者的黑匣子！

四、主要参考文献

1. Vranic S, Schmitt F, Sapino A et al. Apocrine carcinoma of the breast: a comprehensive review. Histol Histopathol ; 28: 1393-1409.

2. D"Arcy C, Quinn CM. Apocrine lesions of the breast: part 2 of a two-part review. Invasive apocrine carcinoma, the molecular apocrine signature and utility of immunohistochemistry in the diagnosis of apocrine lesions of the breast. J Clin Pathol ; 72: 7-11.

3. Ni M, Chen Y, Lim E et al. Targeting androgen receptor in estrogen receptor-negative breast cancer. Cancer Cell ; 20: 119-131.

4. Kono M, Fujii T, Lim B et al. Androgen Receptor Function and Androgen Receptor-Targeted Therapies in Breast Cancer: A Review. JAMA Oncol ; 3: 1266-1273.

5. Rahim B, O"Regan R. AR Signaling in Breast Cancer. Cancers (Basel) ; 9.

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